TGF-β1与肺纤维化关系研究进展

赫金凤 朱紫叶

【摘要】肺纤维化是尘肺等多种肺部疾病的转归，而尘肺是一类弥漫性间质性肺纤维化为主的全身性疾病，严重威胁着粉尘接触工人的健康，多年来，肺纤维化形成机制的研究一直受到医学科研人员的广泛关注。多种细胞因子的作用在其发病中发挥了主要作用，TGF-β是目前研究较多的细胞因子之一。本文对TGF-β1与肺纤维化关系的研究进展作一综述, 作为研究肺纤维化致病机制的参考。

【关键词】TGF-β1；尘肺；肺纤维化

【中图分类号】R563. 9 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949(2014)07-0606-01

肺纤维化是一组气道受损、炎性因子大量分泌［1］，主要累及肺间质、肺泡的肺部疾病，可导致肺功能进行性下降，甚至呼吸衰竭，其发病机制主要由于肺部损伤修复过程中纤维原性和抗纤维原性两大类细胞因子作用失去平衡，发生肺功能受损的病变，实质上是机体对损伤的一种修复机制，细胞因子的异常表达可以作为判断粉尘作业人员接尘状况的指标，反映接尘个体肺部受损害程度的大小，预示着疾病发展的结局，在早期即可作为判断预防控制尘肺的预警信息。关于肺纤维化发病机制的研究一直受到医学研究人员的广泛关注，目前已取得了较大进展，转化生长因子β在调控肺成纤维细胞增殖、分裂以及胶原蛋白合成与降解过程中发挥了重要作用，与肺纤维化的关系尤为重要，相关研究较多，也是国内外研究的热点。本文就该方面研究做一综述。

1TGF-β1在肺纤维化过程中的作用

TGF-β在1978年首次被鉴定出，之后发现与其功能类似的物质，统一命名为转化生长因子超家族，广泛分布于支气管上皮细胞、增生的肺泡上皮细胞（Ⅱ型）、巨噬细胞及间质细胞等，在肺纤维化过程中充当重要的刺激信号。TGF-β是一类生物学活性十分广泛的细胞因子，可引起成纤维细胞活化，胶原合成、沉积并致纤维化。对多数细胞的免疫调节、创伤修复、胚胎发生、细胞凋亡等方面都发挥着不同的功能。

已有较多研究表明［2］，生产性粉尘进入机体首先引起肺泡巨噬细胞损伤，发生炎症反应等波及肺泡正常结构，促进肺成纤维细胞增生、肺组织纤维化，即肺纤维化病变过程涉及多细胞、多因子参与反应并相互作用，这是肺纤维化发病的分子学基础之一，即尘肺发生发展的重要环节。TGF-β的激活，是导致肺纤维化的因素之一，被认为是肺纤维化病程进展的标志。而又以TGF-β1的致纤维化作用最强，在机体损伤修复、结构重建等方面的研究已成为焦点。TGF-β1在肺内启动了相应的网络系统，与其他细胞因子等共同作用，刺激成纤维细胞的增殖，加剧细胞外基质沉积和血管内皮和上皮再生，最终导致肺纤维化的形成。

2TGF-β1与肺纤维化的相关研究

近年来国内外已针对TGF-β1与肺纤维化进行了较多的实验研究，也取得了一定的成效。一些学者制作不同的纤维化模型［ 3 ］，如经气管注入染尘的大鼠，进行体外研究发现，其肺泡灌洗液中的粉尘刺激后的肺泡巨噬细胞,均产生了过量的TGF-β1。推测TGF-β1可能是促进肺纤维化的最直接的细胞因子,并被认为是迄今发现的最强的细胞外基质沉淀促进剂。

多数研究显示，尘肺患者血清中TGF-β1含量高于接尘工人，提示TGF-β1表达水平与接尘暴露存在密切联系，在肺纤维化发生发展中起到了重要作用。缪荣明等［ 4 ］通过对接尘工人、观察对象和矽肺患者诱导痰液，采用酶联免疫吸附法测定TGF-β1，发现观察对象组和矽肺组TGF-β1水平明显升高，差异有统计学意义。认为TGF-β1可作为矽肺早期生物标志物之一，在矽肺发生发展中有重要作用，TGF-β1的浓度长时间及高水平表达，接触矽尘作业工人的防护措施不当导致细胞因子相互作用，造成肺纤维化，故而判断矽肺患者的严重程度有一定意义。

3TGF-β1与抗纤维化的前景

TGF-β1保護机体免受外部危害因素损伤的作用主要在于，可诱导组织修复过程转变成慢性、进行性的过程，达到减轻机体损伤反应的目的，对于机体具有积极的生物学意义。目前，抗TGF-β1已用于治疗动物肺纤维化的研究，尚未进行治疗人肺纤维化的相关试验。Border等给予博莱霉素诱发的肺纤维化大鼠TGF-β1 中和抗体,发现可阻止细胞外基质的沉积。但因细胞因子结构及结合位点较多，使用单克隆抗体阻断并不理想［5］。鉴于对肺纤维化发病机制的研究已达基因水平，TGF-β1作为器官纤维化过程的中心介质得到公认，可利用基因治疗，选择性地抑制及调节TGF-β1mRNA的表达量，阻止炎性细胞活化及ECM沉积。多数细胞膜表面存在TGF-β1的受体（TGF-β1R），TGF-β1也可与TGF-β结合发挥，且与TGF-β存在竞争作用，从而抗纤维化。已有研究显示，阻断TGF-β在细胞内的信号传导，可达到减轻急性肺损伤的目的。

综上，TGF-β1与肺纤维化疾病的相关性已然得到足够重视，但其确切的致纤维化机制仍有待深入研究，针对TGF-β1制定肺纤维化类疾病的治疗的相关研究也有待展开。

参考文献

［1］陈娟,王昌明.转化生长因子β诱导上皮细胞-间质细胞转分化与肺纤维化关系的研究现状与展望［J］.国际呼吸杂志,2012,32(12) :929-910

［2］于露,刘跃建.肿瘤坏死因子-α及转化生长因子-β1在肺纤维化形成中的作用研究进展［J］.实用医院临床杂志,2012,09(3):163-164

［3］ Bataller R，North，KE，Brenner DA. Genetie Polymoprhisms and the porgression of liver fibrosis:a critical appratsal［J］.HePatology,2003,37(3):495-501.

［4］缪荣明,丁帮梅,张雪涛等.矽肺患者诱导痰中转化生长因子-β1和肿瘤坏死因子-α的变化［J］.中国疗养医学年,2013(12):1

［5］ 卢国勋,季雨,戴岳.针对转化生长因子-β的抗肺纤维化药物研究现状［J］.医药前沿,2013(17):59