丙戊酸盐治疗双相情感障碍的研究进展

张桦+郭晓云+吴彦

摘 要 作为心境稳定剂，丙戊酸盐治疗各型双相情感障碍均有一定的疗效。近年来对各型双相情感障碍患者进行的临床研究证实：丙戊酸盐能改善躁狂症状；联合镇静药物治疗可有效改善抑郁症状；联合抗抑郁药物预防抑郁发作的疗效优于锂盐。丙戊酸盐与其他心境稳定剂联合治疗快速循环型双相情感障碍患者时可能更有益，也更适用于非快速循环型双相情感障碍患者的长程治疗。

关键词 丙戊酸盐 心境稳定剂 双相情感障碍

中图分类号：R971.6； R749.41 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）19-0016-05

Advance in the study on valproate in the treatment of bipolar disorders*

ZHANG Hua**， GUO Xiaoyun***， WU Yan

（Shanghai Mental Health Center， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT As one of the classic mood stabilizers， valproate has a certain effect in the treatment of various mood disorders. In recent clinic studies， it was reported that valproate was good for manic patients. Valproate can improve the outcome of bipolar depression when combined with neuroleptics and is superior to lithium for the prevention of bipolar depression when combined with antidepressants. Valproate combined with other mood stabilizers may be of benefit to the patients with rapid cycling disorder with bipolar， and more applicable to the long-term treatment of the patients with non-rapid cycling bipolar affective disorder.

KEY WORDS valproate； mood stabilizers； bipolar disorder

世界卫生组织药物统计方法合作中心2010年发表的《解剖治疗化学分类系统》中推荐的治疗双相情感障碍的药物包括心境稳定剂，如丙戊酸盐、锂盐、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、拉莫三嗪、托吡酯和唑尼沙胺等，同时也指出治疗双相情感障碍可合并使用多种药物，如使用心境稳定剂和抗抑郁药物或抗精神病药物联合治疗等[1]，其中心境稳定剂为基本治疗药物。

经典的心境稳定剂包括锂盐、卡马西平和丙戊酸盐等。本文概要介绍丙戊酸盐治疗各型双相情感障碍患者的临床研究结果。

治疗研究

治疗急性躁狂发作

丙戊酸盐治疗可使双相情感障碍急性躁狂发作患者的《Young躁狂评级量表》（Young Mania Rating Scale）评分降低54%，而安慰剂组患者的此评分仅降低5%[2]。有研究显示，使用目标血药浓度为150 μg/ml的丙戊酸盐治疗急性躁狂发作的有效率为48%，锂盐治疗组为49%，而安慰剂组为25%[2]。在治疗第5天，丙戊酸盐血药浓度为85 ～ 125 μg/ml的患者的症状得到显著改善，应答率为48%（安慰剂组为34%）。但也有研究认为，丙戊酸盐治疗明显起效需12周[2]。

丙戊酸盐口服安全、耐受性好。在一项双盲、安慰剂对照研究中，使用丙戊酸盐治疗的Ⅰ型双相情感障碍和酒精依赖患者因不良反应而停用药物的比例为1/15[3]。

对照治疗研究

有研究表明，血药浓度为150 μg/ml的丙戊酸盐治疗与血药浓度为1.5 mmol/L的锂盐治疗的疗效相当[2]。不过，一项较早期的研究报告，丙戊酸盐1 500 ～ 3 000 mg/d治疗双相情感障碍急性躁狂发作的疗效不如血药浓度为1.5 mmol/L的锂盐[2]。但与锂盐治疗组不同的是，对丙戊酸盐治疗有效的患者在治疗前往往有较高的抑郁评分（抑郁症状较严重），提示有混合情感障碍表现的躁狂患者单用丙戊酸盐治疗可能疗效更好。另一项对急性躁狂发作患者的初始治疗研究显示，口服丙戊酸盐[20 mg/（kg·d）]治疗可快速改善躁狂症状，疗效与氟哌啶醇[0.2 mg/（kg·d）]相当，不良反应很少[4]。

与卡马西平相比，丙戊酸盐治疗双相情感障碍急性躁狂发作患者控制其行为方面症状的疗效更显著且起效更快[2]。也有研究认为，丙戊酸盐治疗的此疗效与奥卡西平相当[5]。

一项治疗双相情感障碍急性躁狂发作患者或混合发作的住院患者的研究显示，奥氮平（5 ～ 20 mg/d）治疗组中有47.2%的患者的躁狂症状得到缓解，而丙戊酸盐（500 ～ 2 500 mg/d）治疗组中的此类患者比例为34.1%[2]。然而，也有研究认为，奥氮平和丙戊酸盐治疗改善躁狂症状的疗效相当，但丙戊酸盐治疗的不良反应更少。丙戊酸盐（血药浓度为80 ～ 120 μg/ml）与喹硫平（400 ～ 600 mg/d）治疗青少年双相情感障碍患者急性躁狂发作症状的疗效相当，但喹硫平治疗可能起效更快[4]。

总之，锂盐、丙戊酸盐、卡马西平、奥氮平和喹硫平治疗双相情感障碍急性躁狂发作的疗效相当。

联合治疗研究

锂盐或丙戊酸盐联合氟哌啶醇（2 ～ 12 mg/d）或利培酮（1 ～ 6 mg/d）治疗双相情感障碍急性躁狂发作患者的疗效优于联合安慰剂治疗组（分别为50%、53%和35%）[4]。对锂盐治疗部分有效的患者，在改用丙戊酸盐并达到治疗剂量后再联合利培酮1 ～ 6 mg/d治疗的疗效优于单用锂盐、丙戊酸盐或卡马西平（有效率第1周分别为48%和31%，第3周分别为61%和43%）[2]。

对使用锂盐或丙戊酸盐治疗部分有效的双相情感障碍急性躁狂发作患者，加用奥氮平5 ～ 20 mg/d治疗6周后的疗效有所提高（有效率67.7%，安慰剂组为44.7%）[2]。一项对照研究显示，对锂盐或丙戊酸盐治疗部分有效的急性躁狂发作患者，加用喹硫平并加量到800 mg/d治疗3周后的有效率高于安慰剂组（分别为55.7%和41.6%）[2]。但更多的6周随机、对照研究没有获得相似结果[2]。对于使用锂盐（血药浓度为0.6 ～ 1.0 mmol/L）或丙戊酸盐（血药浓度为50 ～ 125 μg/ml）治疗部分有效的急性躁狂发作患者，加用阿立哌唑治疗可明显提高有效率（62.8%，安慰剂组为48.5%）[2]。另有研究发现，典型抗精神病药物联合丙戊酸盐治疗也能提高改善急性躁狂发作症状的疗效[2]。

有人尝试将帕利哌酮用作锂盐或丙戊酸盐治疗双相情感障碍急性躁狂发作的附加治疗药物，但结果为阴性[6]。

丙戊酸盐联合氟哌啶醇治疗双相情感障碍急性躁狂发作有效，疗效与丙戊酸盐联合利培酮治疗相当[4]。

总之，对双相情感障碍急性躁狂发作患者，如使用锂盐或丙戊酸盐、或卡马西平治疗部分有效时，加用氟哌啶醇、利培酮、奥氮平、喹硫平或阿立哌唑治疗都能提高治疗的疗效。

治疗急性抑郁发作

有关抗癫痫药物治疗双相情感障碍急性抑郁发作的研究很少。对急性抑郁发作患者，丙戊酸盐常被用作二线治疗药物，而一线治疗药物通常选用拉莫三嗪或锂盐[7]。

对照治疗研究

仅有两项小样本量的研究提示，丙戊酸盐治疗能够有效减轻1型双相情感障碍患者急性抑郁发作期的抑郁和焦虑症状[4]。

联合治疗研究

对双相情感障碍急性抑郁发作患者，因为单用抗抑郁药物治疗常会导致转为躁狂或轻躁狂、或混合发作、或快速循环型双相情感障碍，故多联合抗躁狂药物治疗[4]。双相情感障碍急性抑郁发作通常需联合使用至少两类药物治疗，包括心境稳定剂、非典型抗精神病药物和抗抑郁药物。抗抑郁药物中首选氟西汀，抗精神病药物中首选奥氮平[7]。

安慰剂对照研究显示，心境稳定剂联合阿立哌唑治疗双相情感障碍的疗效明显优于单用锂盐或丙戊酸盐[2]。对难治性急性抑郁发作患者，在使用锂盐或丙戊酸盐治疗的基础上加用静脉内注射氯胺酮可更快地获得抗抑郁疗效[8]。

一项中国研究发现，对既往曾使用过至少2种抗抑郁药物治疗、但疗效均不理想的重症抑郁患者，在使用帕罗西汀20 mg/d治疗的基础上加用利培酮、丙戊酸盐、丁螺环酮、曲唑酮或甲状腺激素治疗可改善其症状[9]。联合使用抗抑郁药物和丙戊酸盐可有效治疗重症抑郁患者[10]。在使用抗抑郁药物治疗的基础上加用丙戊酸盐预防双相情感障碍患者抑郁发作的疗效优于加用锂盐[4]。

维持治疗

仅见一项有关丙戊酸盐对安慰剂维持治疗双相情感障碍患者12个月以延缓任何情感障碍发作的研究报告，但结果为阴性[4]。不过，该研究显示，在患者抑郁症状减轻和《综合评估量表》（Global Assessment Scale）评分改变上，丙戊酸盐治疗有一定的疗效[4]。

对照治疗研究

有研究认为，丙戊酸盐治疗各型双相情感障碍发作的疗效与锂盐相当[3]；也有研究认为，丙戊酸盐维持治疗已经锂盐和丙戊酸盐联合治疗后症状稳定的年轻患者的疗效并不优于锂盐[3]。丙戊酸盐治疗在预防快速循环型和儿童双相情感障碍患者症状发作方面的疗效与锂盐相当[2，4]。

联合治疗研究

有研究认为，对双相情感障碍患者，在使用镇静药物治疗的基础上加用丙戊酸盐能较单用镇静药物治疗更好地改善抑郁症状（有效率分别为70%和46%）[2]。对预防双相情感障碍患者的抑郁发作，在使用抗抑郁药物治疗的基础上加用丙戊酸盐治疗的疗效优于单用锂盐或安慰剂[4]。

有3项联合使用≥2种心境稳定剂或心境稳定剂联合抗精神病药物治疗的研究[2]：其一以症状至少已缓解了6个月的Ⅱ型双相情感障碍患者为对象，他们分别使用锂盐、丙咪嗪、锂盐联合丙咪嗪或安慰剂治疗，结果发现各组间的疗效无明显差异；其二使用锂盐和卡马西平联合治疗，未见可进一步改善患者的症状，但对快速循环型患者的疗效优于单用锂盐或卡马西平治疗；其三是在6个月的维持治疗中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，以急性躁狂发作症状刚获缓解的患者为对象，他们分别接受锂盐、卡马西平或丙戊酸盐联合奋乃静或安慰剂治疗，结果提示加用奋乃静无益，且会使疾病更快地转至抑郁相并提高烦躁不安和抑郁症状的发生率。

在一项18个月的安慰剂对照研究中，双相情感障碍患者在急性发作期使用奥氮平联合锂盐或丙戊酸盐治疗6周，结果显示对在急性发作期联合治疗有效的患者，长期使用此联合治疗方案预防症状复发的疗效并不优于单用锂盐或丙戊酸盐治疗[2]。不过，对在急性发作期使用锂盐或丙戊酸盐治疗疗效欠佳的双相情感障碍患者，长期联合使用阿立哌唑治疗可有效预防病情反复[11]。

对难治性双相情感障碍患者，在奥氮平治疗的基础上加用锂盐或丙戊酸盐治疗的疗效较好，并可降低自杀率。与锂盐相比，丙戊酸盐联合抗抑郁药物治疗预防双相情感障碍患者抑郁发作的作用更好[12]。此外，心境稳定剂联合抗抑郁药物治疗不仅可以改善双相情感障碍患者的急性发作期表现，而且1年的随访发现对预防躁狂发作也有益[11]。

总之，目前没有明确的证据说明，对双相情感障碍患者的维持治疗，联合治疗优于单药治疗。对接受联合治疗的病情稳定患者，不宜换用单药治疗。对单药治疗疗效不佳的患者，加用奥氮平、丙戊酸盐、1种抗抑郁药物或拉莫三嗪治疗可能有益[2]。

最近的一项荟萃分析显示，奥氮平治疗预防双相情感障碍患者躁狂发作的疗效明显优于安慰剂，但此仅限于躁狂发作或混合发作时对奥氮平治疗有效的以及既往经锂盐或丙戊酸盐治疗没有明显疗效的患者，同时没有预防抑郁发作的明显疗效[13]。一项系统综述和一项荟萃分析显示，锂盐、丙戊酸盐或拉莫三嗪维持治疗双相情感障碍均有效；锂盐、奥氮平或阿立哌唑治疗预防躁狂发作有效，而丙戊酸盐、拉莫三嗪或丙咪嗪治疗预防抑郁症状有效[14-15]。尽管联合治疗在临床上应用广泛，但两项研究的研究者都认为现还没有证据证明联合治疗更有效。

混合发作治疗

早期研究报告，丙戊酸盐治疗能较锂盐更有效地改善双相情感障碍患者的混合发作症状[4]。近期研究也显示，丙戊酸盐治疗能改善双相情感障碍患者的躁狂症状（不论是躁狂还是混合发作状态），对伴有至少1次躁狂发作的急性抑郁发作患者的症状也有改善作用[2]。

在利培酮或氟哌啶醇治疗的基础上加用丙戊酸盐或锂盐治疗能明显改善双相情感障碍混合发作患者的躁狂症状，但能否改善抑郁症状未见研究报告[2]。奥氮平联合丙戊酸盐或锂盐治疗能改善双相情感障碍混合发作患者的抑郁和躁狂症状。在一项为期6周的随机、安慰剂对照研究中，有混合发作症状的双相情感障碍患者先使用奥氮平或安慰剂治疗，然后都续以丙戊酸盐治疗，结果显示两组的疗效有明显差异：加用奥氮平治疗可明显改善躁狂和抑郁症状，使躁狂症状在第2天即得到控制，抑郁症状从第14天开始得到控制[2]。喹硫平联合锂盐或丙戊酸盐治疗也可缓解混合发作患者的症状[16]。

总之，对双相情感障碍患者的混合发作治疗方案与躁狂发作治疗相近，至少可明显改善躁狂症状。阿立哌唑、奥氮平或喹硫平联合丙戊酸盐治疗对改善混合发作患者的躁狂和抑郁症状均有明显疗效[2]。

快速循环型患者治疗

一项12周的研究比较了锂盐或丙戊酸盐再辅以拉莫三嗪或安慰剂治疗快速循环型双相情感障碍患者的疗效，结果显示有明显差异[17]。

在治疗快速循环型双相情感障碍患者方面，喹硫平、奥氮平和阿立哌唑都有效，丙戊酸盐可能有效。联合治疗可能有益，但从长程疗效来看，联合治疗对非快速循环型患者的疗效较快速循环型患者好[2]。

其他治疗方案

对双相情感障碍急性躁狂发作患者，使用丙戊酸盐联合叶酸治疗也有效[18]。

一般认为丙戊酸盐治疗没有改善双相情感障碍患者自杀风险的作用。但也有研究显示，在长期预防双相情感障碍患者的自杀行为方面，丙戊酸盐治疗的疗效与锂盐相当[19]。

对躁狂伴酒精依赖的患者或混合发作患者，丙戊酸盐治疗的疗效不如喹硫平[4]。

不良反应

丙戊酸盐有较强的致畸性，潜在的急性不良反应有体重增加和脱发。另外，有报告称丙戊酸盐可诱发多囊卵巢综合征[2]。

参考文献

Xian YT， Human C， Wang G， et al. Prescribing patterns of antidepressants， antipsychotics and mood stabilizers in bipolar patients misdiagnosed with major depressive disorder in China [J]. Hum Psychopharmacol， 2012， 27（6）： 626-631.

Fontoulakis KN， Kasper S， Andreassen O， et al. Efficacy of pharmacotherapy in bipolar disorder — a report by the WPA section on pharmacopsychiatry [J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci， 2012， 262（Suppl 1）： 1-48.

Fountoulakis KN， Vieta E. Treatment of bipolar disorder： a systematic review of availabled data and clinical perspectives [J]. Int J Neuropsychopharmacol， 2008， 11（7）： 999-1029.

Gao K， Kemp DE， Wang Z， et al. Predictors of non-stabilization during the combination therapy of lithium and divalproex in rapid cycling bipolar disorder： a post-hoc analysis of two studies [J]. Psychopharmacol Bull， 2010， 43（1）： 23-38.

Kakkar AK， Rehan HS， Unni KE， et al. Comparative efficacy and safety of oxcarbazepine versus divalproex sodium in the treatment of acute mania： a pilot study [J]. Eur Psychiatry， 2009， 24（3）： 178-182.

Berwaerts J， Lane R， Nuamah IF， et al. Paliperidone extended-release as adjunctive therapy to lithium or valproate in the treatment of acute mania： a randomized， placebo-controlled study [J]. J Affect Disord， 2011， 129（1-3）： 252-260.

Vieta E， Valentí M. Pharmacological management of bipolar depression： acute treatment， maintenance， and prophylaxis [J]. CNS Drugs， 2013， 27（7）： 515-529.

Diazgranados N， Ibrahim L， Brutsche NE， et al. A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression [J]. Arch Gen Psychiatry， 2010， 67（8）： 793-802.

Fang Y， Yuan C， Xu Y， et al. A pilot study of the efficacy and safety of paroxetine augmented with risperidone， valproate， buspirone， trazodone， or thyroid hormone in adult Chinese patients with treatment-resistant major depression [J]. J Clin Psychopharmacol， 2011， 31（5）： 638-642.

Vigo DV， Baldessarini RJ. Anticonvulsants in the treatment of major depressive disorder： an overview [J]. Harv Rev Psychiatry， 2009， 17（4）： 231-241.

Marcus R， Khan A， Rollin L， et al. Efficacy of aripiprazole adjunctive to lithium or valproate in the long-term treatment of patients with bipolar I disorder with an inadequate response to lithium or valproate monotherapy： a multicenter， double-blind， randomized study [J]. Bipolar Disord， 2011， 13（2）： 133-144.

Altshuler LL， Post RM， Hellemann G， et al. Impact of antidepressant continuation after acute positive or partial treatment response for bipolar depression： a blinded， randomzed study [J]. J Clin Psychiatry， 2009， 70（4）： 450-457.

Cipriani A， Rendell J， Geddes JR. Olanzapine in the long-term treatment of bipolar disorder： a systematic review and meta-analysis [J]. J Psychopharmacol， 2010， 24（12）： 1729-1738.

Beynon S， Soares-Weiser K， Woolacott N， et al. Pharmacological interventions for the prevention of relapse in bipolar disorder： a systematic review of controlled trials [J]. J Psychopharmacol， 2009， 23（5）： 574-591.

Ghaemi SN， Wingo AP， Filkowski MA， et al. Long-term antidepressant treatment in bipolar disorder： meta-analyses of benefits and risks [J]. Acta Psychiatr Scand， 2008， 118（5）： 347-356.

Vieta E， Suppes T， Eggens I， et al. Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder （international trial 126） [J]. J Affect Disord， 2008， 109（3）： 251-263.

Wang Z， Gao K， Kemp DE， et al. Lamotrigine adjunctive therapy to lithium and divalproex in depressed patients with rapid cycling bipolar disorder and a recent substance use disorder： a 12-week， double-blind， placebo-controlled pilot study [J]. Psychopharmacol Bull， 2010， 43（4）： 5-21.

Behzadi AH， Omrani Z， Chalian M， et al. Folic acid efficacy as an alternative drug added to sodium valproate in the treatment of acute phase of mania in bipolar disorder： a double-blind randomized controlled trial [J]. Acta Psychiatr Scand， 2009， 120（6）： 441-445.

Oquendo MA， Galfalvy HC， Currier D， et al. Treatment of suicide attempters with bipolar disorder： a randomized clinical trial comparing lithium and valproate in the prevention of suicidal behavior [J]. Am J Psychiatry， 2011， 168（10）： 1050-1056.

（收稿日期：2014-03-24）