心境稳定剂在精神疾病治疗中的应用*

郭晓云+王韵+吴彦

摘 要 目前临床上常用的心境稳定剂包括锂盐、抗惊厥药物和非典型抗精神病药物。此外，现还新上市了一些具有潜在心境稳定作用的药物或辅助用药。本文概要介绍主要心境稳定剂及其在精神疾病治疗中的应用。

关键词 心境稳定剂 精神疾病 双相情感障碍 精神分裂症

中图分类号：R971.4； R749 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）19-0001-04

Application of mood stabilizers in the treatment of psychiatric disorders*

GUO Xiaoyun**， WANG Yun， WU Yan***

（Shanghai Mental Health Center， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200030， China ）

ABSTRACT Mood stabilizers including lithium， anticonvulsants and atypical antipsychotics were widely used in the current clinical practice. In addition， there are some new drugs with potential mood stabilizing effects or adjuvant effect for the treatment of bipolar disorder on the market. This paper reviews those mood stabilizers and their application in mental illness.

KEY WORDS mood stabilizers； psychiatric disorder； bipolar disorder； schizophrenia

心境稳定剂是几类具有相同治疗作用的药物的统称，最早特指锂盐。锂盐治疗不仅对躁狂和抑郁反复发作有肯定的疗效和预防作用，而且对情绪不稳定、冲动、激越和情绪恶劣治疗也有效。此后人们又发现，抗惊厥药物卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、加巴喷丁和托吡酯也有类似作用，故将这些药物统称为心境稳定剂。由于锂盐和抗惊厥药物治疗起效慢，故临床上常合并使用抗精神病药物如利培酮、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮或阿立哌唑来控制躁狂症状，故学者们又将抗精神病药物归入广义的心境稳定剂范畴。此外，现还新上市了一些具有潜在心境稳定作用的药物或辅助用药。本文概要介绍主要心境稳定剂及其在精神疾病治疗中的应用。

主要心境稳定剂

非典型抗精神病药物

喹硫平是被美国FDA批准可用于双相抑郁治疗的2种药物之一。研究表明，与安慰剂相比，喹硫平治疗能明显降低双相抑郁患者的《蒙哥马利抑郁量表》评分[1]。奥氮平和氟西汀复方制剂（奥氟合剂）于2003年被美国FDA批准用于治疗双相抑郁。Tohen等[2]的研究发现，奥氟合剂治疗可改善双相抑郁患者的《蒙哥马利抑郁量表》评分。此外，一些研究表明，非典型抗精神病药物阿立哌唑和齐拉西酮治疗均可有效改善躁狂发作症状。

丙戊酸盐

1967年，丙戊酸盐作为抗癫痫药物在法国上市。1995年，美国FDA首次批准丙戊酸盐可用于治疗双相情感障碍患者的躁狂发作。尽管临床上很少将丙戊酸盐用于治疗双相情感障碍患者的急性抑郁发作，且目前这方面的临床研究证据也较少，但研究表明该药长期维持治疗可有效预防双相抑郁发作[3]。一项对合计包括142例患者的4项临床试验的荟萃分析表明，丙戊酸盐治疗双相抑郁的有效率和缓解率均优于安慰剂：平均有效率丙戊酸盐为39.3%、安慰剂为17.5%，平均缓解率分别为40.6%和24.3%[4]。丙戊酸盐联合利培酮或奥氮平治疗精神分裂症的耐受性好，与单药治疗相比，联合治疗组患者的血胆固醇水平更低。

锂盐

美国FDA于1979年批准锂盐用于躁狂发作治疗，4年后又批准其可维持治疗双相情感障碍。锂盐是治疗双相抑郁发作的一线用药，且美国FDA已批准可用于青少年和孕妇双相情感障碍治疗。

卡马西平

作为锂盐和抗精神病药物的主要替代用药，卡马西平治疗双相情感障碍的适应证已先后在加拿大、日本、澳大利亚和一些欧洲国家获得批准。

托吡酯

托吡酯于20世纪90年代后期被证实对双相情感障碍治疗有良好疗效，包括抗躁狂、抗抑郁和稳定情绪的作用。一项12周的随机、双盲、安慰剂对照研究评价了托吡酯或安慰剂联合心境稳定剂锂盐或丙戊酸盐治疗符合美国《精神疾病诊断与统计手册（第4版）》[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders （4th ed.）， DSM-Ⅳ]诊断标准的Ⅰ型双相情感障碍患者的疗效[5]。在该研究中，托吡酯剂量自25 mg/d开始滴定并逐步加量至最高400 mg/d。研究结果发现，托吡酯治疗组的疗效与安慰剂组相比没有明显差异，但托吡酯治疗患者的体重较安慰剂组明显下降。

莫达非尼

莫达非尼已被美国FDA批准用于治疗昏睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和轮班工作睡眠障碍。有研究表明，莫达非尼可用作双相抑郁治疗的增效药物，因为双相抑郁患者常伴有过度睡眠和疲劳症状。一项持续6周的对85例双相抑郁患者进行的随机、安慰剂对照研究显示，接受莫达菲尼治疗（平均剂量为177 mg/d）患者的症状在第2周时即较安慰剂组有明显好转并在此后得以稳定维持[6]。与安慰剂组相比，莫达非尼治疗组的有效率和缓解率均明显更高。该研究提示，加用莫达非尼治疗双相抑郁有益。

左乙拉西坦

左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药物，临床上也用于双相抑郁治疗，但相关临床研究数较少。Saricicek等[7]对左乙拉西坦用作双相抑郁治疗的辅助药物的疗效进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究。在该研究中，42例符合DSM-Ⅳ诊断标准的Ⅰ型和Ⅱ型双相情感障碍患者分别接受左乙拉西坦（剂量约为2 500 mg/d）或安慰剂治疗6周，结果显示左乙拉西坦治疗患者的21项《汉密尔顿抑郁量表》评分总分与安慰剂组相比没有明显差异。该研究提示，左乙拉西坦短期治疗双相抑郁的疗效不明显。

ω3-多不饱和脂肪酸

ω3-多不饱和脂肪酸为深海鱼油的主要成分，人体内因缺乏合成这些物质的酶，故需从外界摄入。近期进行的一项小样本量研究表明，摄入9.6 g/d的ω3-多不饱和脂肪酸对双相抑郁治疗有辅助疗效[8]。

其他药物

鲁拉西酮于2010年10月被美国FDA批准用于治疗精神分裂症，2013年6月又被批准用于Ⅰ型双相情感障碍患者的抑郁发作治疗[9]。

此外，一些临床前研究提示，组胺脱乙酰基酶抑制剂丁酸钠有改善动物的抑郁和躁狂样行为的作用[10]。因此，丁酸钠也有在未来成为一种新的心境稳定剂的潜力。

在精神疾病治疗中的应用

双相情感障碍治疗

对双相情感障碍的治疗目标包括：①急性期治疗，缓解抑郁、躁狂或混合发作症状；②维持期治疗，预防症状复发。美国精神病学会2002年发表的《双相情感障碍患者治疗实用指南》指出，双相抑郁的一线治疗用药是锂盐和拉莫三嗪。一旦明确双相情感障碍的诊断，在控制急性发作症状后还必须重视预防和维持治疗。

急性期治疗

丙戊酸盐可以单药、也可再联合其他抗精神病药物治疗双相情感障碍患者的急性期症状。两项小样本量的安慰剂对照研究显示，与安慰剂相比，丙戊酸盐治疗能明显缓解双相情感障碍患者的抑郁症状[11-12]。一项Cochrane系统综述表明，丙戊酸盐治疗控制躁狂症状的疗效明显优于安慰剂而与锂盐和卡马西平的疗效相当，但逊于奥氮平[13]。不过，与奥氮平相比，丙戊酸盐治疗不会导致嗜睡和体重增加。另一项荟萃分析发现，丙戊酸盐治疗控制急性躁狂发作的疗效和氟哌啶醇相当[14]。

关于锂盐治疗缓解躁狂发作的疗效，一项对12项持续3 ～ 4周研究中的658例患者进行的荟萃分析显示，锂盐治疗的疗效明显优于安慰剂和氯丙嗪而与卡马西平、丙戊酸盐和氟哌啶醇相当[15]，可用作躁狂发作的一线治疗用药。

关于联合用药治疗的疗效，一项系统综述指出，锂盐或丙戊酸盐联合抗精神病药物（氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平或利培酮）治疗躁狂发作的疗效明显优于单用锂盐或丙戊酸盐[16]。

维持治疗

在维持治疗的疗效方面，一项随机、安慰剂对照研究表明，缓解期患者分别使用丙戊酸盐、锂盐或安慰剂治疗12个月，3组到复发时间方面的差异无显著性，但丙戊酸盐组有较锂盐组延长的趋势。该研究的最终结果表明，丙戊酸盐治疗预防复发的疗效优于安慰剂[17]。此外，对那些在躁狂发作期即使用丙戊酸盐治疗且有效的患者，维持期继续使用丙戊酸盐治疗能更有效地防止复发。在另一项为期47周的随机、双盲、对照研究中，躁狂发作或混合发作患者经随机使用奥氮平（5 ～ 20 mg/d）或丙戊酸盐（500 ～ 2 500 mg/d）治疗，结果发现两组的复发率没有明显差异（分别为42.3%和56.5%），提示奥氮平和丙戊酸盐治疗具有相同的预防复发的疗效[18]。

关于在维持期联合用药治疗的疗效，一项研究使用丙戊酸盐或锂盐、或再联合奥氮平治疗Ⅰ型双相情感障碍患者的躁狂发作，结果在18个月后发现，联合治疗组到复发的时间明显长于单药治疗组[19]。另一项治疗Ⅰ型双相情感障碍患者抑郁或躁狂发作的2年期随机研究也显示，使用丙戊酸盐或锂盐联合喹硫平治疗的疗效明显优于单用丙戊酸盐或锂盐[20]。

其他疾病治疗

现有证据表明，相当多的抑郁症患者的症状并未得到完全缓解。对这些患者，可以采取包括换用其他抗抑郁药物、联合使用2种作用机制不同的抗抑郁药物或联合心境稳定剂治疗等措施。有关研究发现，在抗抑郁药物治疗的基础上再联合锂盐或其他非典型抗精神病药物（奥氮平、阿立哌唑或喹硫平）治疗能显著改善单相抑郁发作患者的症状[21]。

一项Cochrane系统综述分析了丙戊酸盐联合抗精神病药物治疗精神分裂症的疗效，结果发现单用抗精神病药物和丙戊酸盐联合抗精神病药物治疗的疗效无明显差异[22]。另有3项研究提示，联合丙戊酸盐治疗的起效更快，在治疗的初始阶段能更快地降低患者的《阴性和阳性症状量表》评分，但4周后两组的评分差异无显著性[23]。总之，根据已有的研究并不能得出抗精神病药物联合丙戊酸盐治疗精神分裂症的疗效优于单用抗精神病药物的结论。

一项Cochrane系统综述分析了丙戊酸盐治疗控制痴呆症患者激越症状的疗效，结果发现高剂量丙戊酸盐治疗会导致出现患者不能耐受的不良反应、包括过度镇静，而低剂量丙戊酸盐治疗的疗效欠佳[24]，故不推荐使用丙戊酸盐控制痴呆症患者的激越症状。

目前尚无药物获准治疗边缘性人格障碍，但有研究表明，第二代抗精神病药物如奥氮平和阿立哌唑可用于治疗边缘性人格障碍[25-26]。也有研究指出，锂盐治疗边缘性人格障碍有效[27]。丙戊酸盐治疗可以改善边缘性人格障碍患者的情绪状态，但有关疗效证据尚不充分。

结语

目前临床上使用的心境稳定剂包括锂盐、抗惊厥药物和非典型抗精神病药物。具有潜在心境稳定作用的药物还有莫达非尼、托吡酯、ω3-多不饱和脂肪酸和左乙拉西坦等，但这些药物治疗的疗效还需进一步的双盲、安慰剂对照研究的确认。心境稳定剂主要用于双相情感障碍治疗，且在急性期和维持期的治疗同等重要。此外，心境稳定剂还可用于抑郁、精神分裂症、边缘性人格障碍和痴呆症的治疗，但疗效仍待进一步的大样本量的安慰剂对照研究的证实。

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（收稿日期：2014-03-24）