欣生静片治疗广泛性焦虑症的随机、双盲、双模拟、多中心平行对照Ⅲ期临床试验研究

张培智

摘 要 目的：评价欣生静片治疗广泛性焦虑症（心肝火旺证）的有效性和安全性。方法：采用随机、双盲双模拟、多中心平行对照试验设计，试验组和对照组分别给予欣生静片和丁螺环酮治疗4周。结果：试验组的总有效率和疗效指数均优于对照组（P<0.05）。两组均能显著改善HAMA评分，组间差异具有统计学意义（P<0.01）。两组患者的中医症状均能改善，但试验组的总有效率及中医证候的愈显率和评分均优于对照组（P<0.01）。两组的HAMD17项评分均有显著改善（P<0.01），试验组优于对照组（P<0.01）。试验组的不良反应发生率、严重程度显著低于对照组（P<0.01）。结论：欣生静片治疗广泛性焦虑症安全、有效，显著优于丁螺环酮，临床应用价值高。

关键词 欣生静片 广泛性焦虑症 心肝火旺证 Ⅲ期临床试验

中图分类号：R286； R969.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）19-0024-06

Phase Ⅲ clinical trial of Xinshengjing tablet in the treatment of patients

with generalized anxiety disorder： a randomized， double-blind，

double-dummy， parallel and multicenter control clinical trails*

ZHANG Peizhi

（Shanghai Shuangji Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 201319， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the efficacy and safety of Xinshengjing tablet in the treatment of patients with generalized anxiety disorder （GAD） （the syndrome of hyperactivity of heart-liver fire）. Methods： A randomized， double-blind， double-dummy， parallel and multicenter control clinical trial was performed. Patients were divided into an experimental group and a control group and treated with Xinshengjing tablet or buspirone for four weeks， respectively. Results： The total effective rate and the therapy index were significantly higher in the experimental group than in the control group （P<0.05）. HAMA scores in two groups were obviously improved and the differences were statistically significant （P<0.01）. TCM syndromes in two groups were improved， however， the total effective rate and the cure rate and score of TCM syndromes were significantly higher in the experimental group than in the control group （P<0.01）. HAMD-17 scores in two groups were significantly improved， which were much better in the experimental group than in the control group （P<0.01）. The incidence and severity of adverse reaction event were lower in the experimental group than in the control group （P<0.01） Conclusion： Xinshengjing tablet is safe and effective for the treatment of patients with GAD and worthy of clinical application.

KEY WORDS Xinshengjing tablet； generalized anxiety disorder； the syndrome of hyperactivity of heart-liver fire； phase Ⅲ clinical trial

焦虑症又称焦虑性神经症，是以广泛和持续性的焦虑和反复发作的惊恐不安为主要特征的神经症性障碍，常伴有自主神经紊乱、肌肉紧张与运动性不安，临床上主要分为广泛性焦虑和惊恐障碍[1]。广泛性焦虑症（generalized anxiety dsorder，GAD）是焦虑症常见的表现形式，占到焦虑症的75%[2]，是以持续、过度、难以控制的担忧为特征的慢性焦虑障碍[3]。西医学认为焦虑症是环境和遗传因素共同作用的产物，焦虑症的发生与个体的生物学特征、社会心理因素有关。其发病机制目前尚未明了，在生化机制方面，主要有神经递质假说和神经内分泌功能紊乱假说[4-6]。本病属中医“郁证”、“不寐”等范畴，中医药立足于整体调节及辨证论治治疗焦虑症，临床应用具有理法方药的灵活性和药效的安全性等特点，取得了良好疗效[7]。欣生静片是上海双基药业有限公司自主创新研制的纯中药制剂，由栀子、丹皮、黄芩、葛根、菊花、磁石、牡蛎、赭石、酸枣仁、白芍、肉桂、丹参这12味药组成，具有泻肝清心、除烦安神之功效，用于治疗广泛性焦虑，中医辨证属心肝火旺证者。临床前研究采用小鼠四板实验、明暗箱实验，大鼠敞箱实验、足电击引起的僵住行为实验，证明欣可静片对焦虑动物模型具有明显的对抗和治疗作用。前期临床试验结果表明，欣生静片治疗广泛性焦虑（心肝火旺证）安全有效，于2006年4月-2007年12月期间开展Ⅲ期临床试验，进一步评价其疗效及安全性。

资料与方法

试验设计

Ⅲ期临床试验采用中心分层随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心试验设计，整个临床试验由成都中医药大学附属医院为临床试验负责单位，陕西省人民医院国家药品临床研究基地、湖南中医药大学第一附属医院国家药品临床研究基地、新疆维吾尔自治区中医医院国家中药临床药理基地和陕西中医学院附属医院国家药品临床研究基地协同完成。

根据《药品注册管理办法》临床试验例数不低于300例的规定，同时考虑不超过20%的退出率，本试验的样本量确定为480例，其中试验组360例、对照组120例（试验组、阳性对照组的比例为3：1）。采用中心分层区组随机化方法，借助SAS统计分析系统PROCPLAN过程语句，给定种子数，产生480例受试者所接受处理（试验药和对照药）的随机安排，列出流水号为1～480号所对应的治疗分配。因试验药和对照药的外观、用法用量不同，故采用“双盲双模拟”法，两组分别加用模拟剂。同时，采用一级盲法设计，为各号所对应的处理组，盲底分别单独密封，各一式两份，分别存放于负责单位成都中医药大学附属医院药品临床研究基地办公室和上海双基药业有限公司。

研究对象

纳入标准

①符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3版》（CCMD-3）有关广泛性焦虑的诊断标准[8]。②符合《神经症的中西医结合辨证分型标准（初稿）》有关心肝火旺证的辨证标准[9]。③汉密尔顿焦虑量表（HAMA）总积分≥14分且<29分。④HAMA中的焦虑心境（第1项）评分≥2分，抑郁心境（第6项）评分≤2分。⑤年龄18～65岁。⑥知情同意，自愿受试。

排除标准

①HAMA总积分<14分，或基线与筛选比较HAMA总分下降≥25%者。②HAMA总积分≥29分。③汉密尔顿抑郁量表（HAMD）总积分≥17分。④兴奋药物过量、催眠镇静药物或抗焦虑药的戒断反应，强迫症、恐惧症、疑病症、神经衰弱、躁狂症、抑郁症或精神分裂症等伴发的焦虑。⑤甲状腺机能亢进、高血压、冠心病等躯体疾病引起的继发性焦虑。⑥妊娠期、哺乳期或计划在试验期妊娠的妇女。⑦过敏体质或对本药成份过敏者。⑧合并心、脑血管病，肝、肾及造血系统等严重原发性疾病。

脱落病例标准

①发生严重不良反应、并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者。②临床试验过程中不愿意继续进行临床试验而自行退出者。③因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例。④受试者依从性差（试验用药依从性<80%），或资料不全，影响有效性和安全性判断者。

统计分析时应结合实际情况处理，如发生不良反应者应计入不良反应的统计；疗程已完成1/2以上者，应统计疗效。

剔除病例标准

①不符合纳入标准而被误纳入者。②虽符合纳入标准而纳入后未曾服药者。③非规定范围内联合用药，特别是合用对试验结果影响较大的药物，影响有效性和安全性判断者。④盲法试验非正常破盲的个别病例。

用药方法

两组用药均为4周，除试验药品外，试验期间不得使用其它治疗广泛性焦虑（心肝火旺证）的中药和西药。试验组口服欣生静片（西安新通药物研究有限公司提供，规格：0.5 g/片，批号：050316），每次3片，每日3次；同时加服丁螺环酮模拟剂（西安新通药物研究有限公司提供，规格：5 mg/片，批号：050319），每次1片，每日3次。对照组口服丁螺环酮（常州四药制药有限公司生产，规格：5 mg/片，批号：060102），每次1片，每日3次；同时加服欣生静片模拟剂（西安新通药物研究有限公司提供，规格：0.5 g/片，批号：050318），每次3片，每日3次。

观察指标

有效性指标

治疗4周后开展两组的有效性评价，包括：

1）主要指标：①疗效；②疗效指数；③HAMA评分、评分差值。

2）次要指标：①中医心肝火旺证证候；②HAMD 17项评分、评分差值等。

安全性指标

在治疗2、4周末采用TESS量表评价不良反应。以治疗前检查血常规、尿常规、大便常规、肝功能（ALT）、肾功能（BUN和Cr）和心电图作为基线值，与治疗4周后的指标进行统计对比，观察不良反应。

疗效评价标准

疗效

服药周期结束后，将患者服药后的病情与入组时相比，分三级评定。①显著进步：焦虑完全或基本不再发作，HAMA评分<14分；或症状明显改善，可偶尔有焦虑发作，但其发作频度明显减少；HAMA评分较前减少5分以上。②进步：病情较前改善，HAMA评分减少3分以下。③无效：症状无变化或恶化。

疗效指数[10]

根据疗效分级及不良反应分综合评定，疗效指数=疗效分/不良反应分。

1）疗效分级。①显效：症状完全或基本消失。②有效：症状有肯定减轻或部分症状消失。③稍有效：症状略有减轻。④无变化或恶化：症状毫无减轻或恶化。

2）不良反应分级。①无：没有不良反应；②轻：有些不良反应，但并不影响患者的功能；③中：不良反应明显影响患者的功能；④重：发生了严重的甚至危及患者安全的不良反应。

疗效指数评定方法：根据患者的疗效和不良反应，先在《疗效和不良反应编码表》相应格子中，圈出相应的编码，然后再根据《编码和疗效指数对照表》折合成相应的疗效指数。

心肝火旺证证候疗效评定标准

治疗后中医临床症状积分较治疗前的积分：①痊愈为减少≥95%。②显效为减少≥70%，<95%。③有效为减少≥30%，<70%。④无效为减少<30%。

统计分析方法

本试验采用SPSS 13.0和SAS 9.3.1软件进行统计分析，计量指标以（均数±标准差）表示，符合正态分布者用t检验（组内治疗前后比较用配对t检验，组间比较用成组t检验），不符合正态分布者用Wilcoxon秩和检验。分类计数指标的比较用x2检验或Fisher精确概率法检验；等级计数指标的组内治疗前后比较用符号秩和检验，两组等级计数指标的比较用Wilcoxon秩和检验，多组等级计数指标的比较用Kruskall-Wallis秩和检验；不同年龄间、不同病程间、不同病情间及中心间疗效比较用CMH x2检验。假设检验统一使用双侧检验，给出检验统计量及其对应的P值，以P<0.05作为有显著性统计学意义。

结果

一般资料

本试验实际共入选病例474例，其中试验组356例、对照组118例。脱落和剔除病例共20例，其中，试验组脱落8例，剔除7例；对照组脱落5例，无剔除病例。治疗前两组的一般资料、生命体征、病程、评分等均无显著性差异，具有可比性。全部数据经盲态审核，有 467例进入全分析（FAS）人群，454例进入符合方案（PPS）人群，PPS 结果与 FAS 结果一致。

有效性分析

主要指标分析

1）疗效及疗效指数比较。FAS 分析显示，试验组和对照组的总有效率（进步及以上比例）分别为85.39%和68.64%，两组间比较差异有统计学意义（P<0.01）；试验组和对照组的疗效指数分别为（2.93±1.08）和（2.30±1.26），试验组疗效指数显著高于对照组（P<0.01），结果见表1。结果说明试验组的疗效评价结果优于对照组。

2）HAMA评分及评分差值比较。治疗前后两组内的HAMA评分比较，差异均有统计学意义（P<0.01），治疗后两组间的HAMA评分、评分差值比较，差异均有统计学意义（P<0.01），结果见表2。结果表明，两组对HAMA评分均有较好疗效，且试验组疗效优于对照组。

次要指标分析

1）中医证候疗效。FAS 分析显示，试验组和对照组的愈显率（临床痊愈+显效）分别为53.58%和39.83%，总有效率（临床痊愈+显效+有效）分别为84.53%和71.19%。两组间中医证候的愈显率和总有效率比较，差异均有统计学意义（P<0.01）。治疗前后两组内的中医症状评分比较，差异均有统计学意义（P<0.01）；治疗后两组间的中医症状评分、评分差值比较，差异均有统计学意义（P<0.01），结果见表3。结果表明，两组对中医症状评分均有改善，试验组疗效优于对照组。

2）HAMD 17项评分、评分差值、HAMA症状体征分级评分比较。治疗前后，两组组内的HAMD 17项评分、HAMA症状体征——焦虑心境分级评分比较，差异均有统计学意义（P<0.01）。试验组对HAMD 17项评分及其评分差值的影响显著优于对照组（P<0.01）；治疗后两组的焦虑心境分级评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），结果见表4。结果表明，两组对HAMD 17项评分均有改善，且试验组优于对照组。两组对焦虑心境分级评分均有较好疗效，疗效相近。

依从性分析

FAS分析显示，试验组和对照组用药依从性为80%～120%者分别占99.41%、94.69%，两组差异有统计学意义（P<0.05），试验组用药依从性优于对照组。

不良反应和安全性分析

治疗后试验组和对照组的不良反应发生率分别为1.97%、13.56%（2周末），0.56%、17.80%（4周末），试验组显著低于对照组，其不良反应发生的严重程度和患者感到的痛苦程度，亦均较对照组轻，两组比较，差异有统计学意义（P<0.01），说明试验组不良反应的发生情况较对照组轻。

两组治疗前后进行了三大常规、肝功能、肾功能及心电图检查，结果未发现与试验药物有关的异常改变。试验过程中试验组仅有1例出现头晕感的不良事件。此外，未见试验组有其它不良反应，亦未发现有临床意义的理化指标异常改变，临床应用比较安全。

讨论

随着现代社会工作、人际关系、经济压力等诸多因素作用的加剧，焦虑症的发病率不断上升。根据WHO推算，到2020年，我国包括焦虑症在内的神经精神疾病负担将上升至疾病总负担的1/4[11]。目前，临床常采用抗精神性疾病化学药治疗，存在不良反应多、易产生药物依赖等缺陷 [12]。如最常用于抗焦虑的苯二氮?（BDZ）类药物，虽然其抗焦虑作用强，起效快，但长期服用有成瘾性、耐药性及戒断反应等不良反应；三环类抗抑郁药（TCAs）对广泛性焦虑有良好疗效，但有较强的抗胆碱能不良反应和心脏毒性作用，限制了它们的应用；其他用于抗焦虑的药物也或多或少地存在起效缓慢、药物间相互作用和不良反应等问题[8]。因此，市场亟需安全有效的中成药干预治疗。

中医文献中并无广泛性焦虑症病名的记载，但其有关情志疾病的病因病机及其治疗方法等理论十分丰富。总结各医家的观点，广泛性焦虑的病因病机主要有实、虚及虚实夹杂三方面的论述。医家认为焦虑症病位主要在心、肝，焦虑日久，多暗耗阴血，致血行不畅，因而主张治疗焦虑症应从心肝论治，法以养心安神、重镇安神、疏肝解郁[8]。欣生静片是由上海双基药业有限公司研制的6类创新中药新药，产品的配方、制备方法及质控方法已获国家发明专利保护。临床研究证明，其对广泛性焦虑症（心肝火旺证）的总有效率、疗效指数高，对HAMA评分、HAMD 17项评分、心肝火旺证中医证候均具有显著的改善作用，且优于丁螺环酮组。同时，在不良反应的发生率和发生程度方面，显著低于丁螺环酮，即欣生静片治疗广泛性焦虑（心肝火旺证）安全、有效，优于丁螺环酮。

综上所述，欣生静片为中医药治疗广泛性焦虑（心肝火旺证）提供了一种有效而安全的治疗手段，具有重要临床意义和社会价值。

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（收稿日期：2014-05-09）