心境稳定剂在治疗儿童精神障碍中的应用

韩晶晶+高鸿云

摘 要 心境稳定剂在儿童和青少年心理和行为障碍治疗中的应用广泛，适用于治疗双相情感障碍、破坏性行为障碍和注意力缺陷-多动障碍等行为障碍患者出现的冲动和攻击行为以及情绪不稳定和易激惹等表现，同时对发育迟缓儿童如精神发育迟滞和孤独症等患者出现的伤害他人或自伤行为治疗也有效果。在经典的心境稳定剂中，锂盐是唯一获准可一线用于儿童和青少年双相情感障碍患者躁狂发作和维持治疗的药物，而丙戊酸盐、卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪在治疗儿童攻击性或破坏性行为中也有一定的临床应用。选用心境稳定剂治疗儿童精神障碍时应考虑药物的疗效证据、安全性和不良反应以及患者的靶症状、疾病史、用药史和家族史等，以确保儿童用药安全、有效。

关键词 心境稳定剂 精神障碍 儿童

中图分类号：R971.4； R749.94 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）19-0005-05

The application of mood stabilizers in childrens mental disorders

HAN Jingjing*， GAO Hongyun**

（Department of Psychology， Childrens Hospital， Fudan University， Shanghai 201102， China）

ABSTRACT Mood stabilizers have been widely used in psychological and behavioral disorders in children and adolescents， including bipolar disorder， disruptive behavior disorders， attention deficit hyperactivity disorder and other behavioral disorders that appear in aggressive behavior， and emotional instability， irritability and other symptoms and they can be applied in the treatment of the delay of development such as mental retardation， and autism appeared to harm others or have the self-injurious behavior in children. Among classic mood stabilizers， lithium is the only approved first-line therapy for the treatment of manic episodes and maintenance in children and adolescents with bipolar disorder， and valproate and carbamazepine， oxcarbazepine and lamotrigine can also be applied in the certain treatment of children with aggressive or disruptive behavior. The evidence of drug efficacy， safety and adverse reactions， target symptoms， disease， medication and even family history should be considered when a mood stabilizer is going to use so as to ensure the safe and effective medication in children and adolescents.

KEY WORDS mood stabilizers； mental disorders； children

心境稳定剂是几类具有相同治疗作用的药物的统称，能够抗躁狂发作、抗抑郁发作、预防自杀和稳定情绪，包括以锂盐、丙戊酸盐和卡马西平等抗惊厥药物为代表的传统心境稳定剂，同时第二代抗精神病药物如奥氮平、喹硫平和利培酮等也因具有不同程度的抗躁狂发作、抗抑郁发作和稳定心境的作用而被认为是新一代的心境稳定剂。尽管心境稳定剂这一术语已在精神科领域得到广泛应用，但对其标准定义迄今尚未达成一致共识[1]。就临床应用角度而言，理想的心境稳定剂应对急性躁狂和抑郁发作都有效且具有预防复发的作用，这才可成为治疗成人双相情感障碍患者的一线用药[2]。而对儿童和青少年这一特殊患者人群，因各种精神障碍之间存在着很高的共患现象，故心境稳定剂的应用并不限于双相情感障碍，还包括儿童和青少年时期常见的行为障碍如破坏性行为障碍（disruptive behavior disorder， DBD）和注意力缺陷-多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder， ADHD）患者的冲动、攻击和破坏行为以及情绪不稳定或易激惹等表现，精神发育迟缓（mental retardation， MR）和孤独谱系障碍（autism spectrum disorder， ASD）等发育障碍患者伴有伤害他人或自伤行为时也可使用心境稳定剂治疗[3]。本文就锂盐、丙戊酸盐和卡马西平等传统心境稳定剂在治疗儿童精神障碍中的临床应用及不良反应等作一概要介绍。

锂盐

作用机制

锂盐最早在20世纪中叶由澳大利亚医生Jone Cade发现并率先用于治疗躁狂发作[4]，之后经大量对成人患者进行的临床研究，包括前瞻性的安慰剂对照的双盲研究和开放性研究等，都证实了锂盐治疗急性躁狂发作以及双相情感障碍维持期的有效性[5-7]。令人欣喜的是，也有不少以儿童和青少年患者为对象的研究得出了相似结论[8-9]。临床前研究表明，锂离子可作用于神经和肌肉细胞中的钠通道，由此抑制神经突触前的去甲肾上腺素（norepinephrine， NE）的释放。临床研究还提示，锂盐发挥作用与5-羟色胺系统和NE能有关。锂盐的抗躁狂作用机制尚未完全了解，但这并不妨碍其之临床应用[9]。

临床应用

美国FDA已批准碳酸锂可用于12岁以上青少年双相情感障碍躁狂发作急性期以及维持治疗[10]，美国儿童和青少年精神病学学会（American Academy of Child and Adolescent Psychiatry， AACAP）在其发表的双相情感障碍治疗指南中也推荐锂盐为躁狂发作和维持治疗的一线用药[11]。需注意的是，锂盐在临床上亦常用于双相情感障碍抑郁发作相的治疗，但疗效不如丙戊酸盐和卡马西平等。

锂盐在治疗双相情感障碍时可单药使用，也可再联用其他心境稳定剂或抗精神病药物。儿童期即发病的双相情感障碍与典型的成人双相情感障碍不同，其表现常不典型、不稳定和不规则，多伴有行为问题如多动、注意力不集中或好冒险等，也常伴有一些精神病性表现，病程常表现为慢性非发作性、快速循环或混合性躁狂发作，故首选联合用药治疗。在一项受美国FDA资助的名为“低龄躁狂治疗”（Treatment of Early Age Mania）的多中心、随机、对照研究中，儿童和青少年患者分别接受锂盐、丙戊酸盐或利培酮治疗，结果发现这3种药物控制躁狂发作的疗效无明显差异，但锂盐治疗组的停药率较高，而利培酮治疗组的不良反应最多[12]。

除具有稳定情绪的作用外，临床研究也发现碳酸锂可能还有预防自杀的作用。一项荟萃分析显示，锂盐可能是预防自杀最有效的心境稳定剂[13]，能有效控制各种儿童和青少年发育障碍患者出现的易激惹、攻击行为和自伤行为。当使用其他药物治疗疗效不显著时，碳酸锂也可用于难治性抑郁和神经性厌食治疗[14]。

用药方法和不良反应

锂盐治疗躁狂发作的血药浓度应个体化。由于锂盐的治疗剂量和中毒剂量非常接近，治疗窗狭窄、不良反应较多，用药时应从小剂量开始、逐渐加量，直至达到理想的治疗疗效。患者在使用锂盐前需接受血细胞计数、甲状腺功能、尿常规、肾功能、血清钙水平和心功能测评，育龄妇女还须进行妊娠试验测定，怀孕者禁用锂盐。用药过程中必须严密监测血锂浓度，即使在血锂浓度稳定后仍需定期监测血、尿常规和肾、甲状腺功能等。有关锂盐在儿童和青少年患者中的药代动力学研究数非常少，但目前发现锂盐的清除率不会随年龄、性别或肌酐清除率等改变，故实际用药剂量主要参考成人患者用药剂量，急性期治疗的血锂浓度控制在0.6 ～ 1.2 mmol/L，维持期治疗的血锂浓度控制在0.4 ～ 0.8 mmol/L[10-11]。

锂盐的不良反应主要有口干、烦渴、胃肠道反应、手颤、视物模糊、腱反射亢进、甲状腺功能减退和肾功能减退等，其中在儿童患者中的头痛和腹痛等的发生率较高。当血锂浓度>1.5 mmol/L时，患者可能出现中毒症状，上述不良反应会加重，严重者甚至出现意识模糊、共济失调、惊厥、昏迷和休克等。因此，在临床上使用锂盐时需注意用药的个体化并予于严密监测，一旦发现有中毒症状就应立即停药。

丙戊酸盐

作用机制

丙戊酸盐是传统抗惊厥药物，1963年由法国医生Meunier及其同事首先用于治疗癫痫患者。丙戊酸盐包括丙戊酸钠、丙戊酸镁、双丙戊酸钠、双丙戊酸镁和丙戊酰胺等，以丙戊酸钠的耐受性最好，临床应用也最广泛。与锂盐相似，丙戊酸盐稳定心境的作用机制亦未完全为人了解，目前认为可能包括以下两条途径：一是作用于γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid， GABA）能通路，增加GABA对中枢神经系统的抑制作用；另一可能是作用于N-甲基-D-天冬氨酸介导的神经递质，如5-羟色胺和NE等。

临床应用

1995年美国FDA批准丙戊酸盐为成人双相情感障碍患者的一线治疗药物，可用于治疗急性躁狂发作、特别是快速循环型及混合型发作，也可用于预防双相情感障碍复发。但对儿童和青少年人群，丙戊酸盐仅获得了治疗癫痫的适应证而未被批准可用于双相情感障碍治疗。不过，AACAP在其2007年发表的双相情感障碍治疗指南中却建议，儿童和青少年患者可使用已获得了成人适应证的药物治疗。此外，与锂盐相比，丙戊酸盐的安全性更高，来自临床研究的疗效证据也更充分。因此，丙戊酸盐也广泛用于儿童和青少年双相情感障碍以及破坏性和攻击性行为等治疗[10-11]。

除用于治疗急性躁狂发作外，丙戊酸盐还用于双相情感障碍抑郁发作、混合型发作以及维持治疗，其疗效已得到一些开放性研究的支持，同时也有丙戊酸盐、卡马西平和锂盐的对照研究显示丙戊酸盐治疗双相情感障碍的临床应答率最高（丙戊酸钠治疗组为58%，锂盐治疗组和卡马西平治疗组均为38%）[15]。另一项长达18个月的双相情感障碍维持治疗研究显示，丙戊酸盐治疗快速循环型患者的应答率高达61%[16]。该研究还显示，当单用锂盐或丙戊酸盐治疗疗效不佳时，也可联合使用这两个药物[16]。

对儿童DBD患者表现出的冲动、易激惹和攻击行为，使用丙戊酸盐治疗也能有效控制[17]。一些研究还显示，丙戊酸盐治疗对减少人格障碍患者的冲动和攻击行为也有效。当各种儿童和青少年精神障碍患者共患癫痫如MR、ASD患者伴有癫痫或者脑电波出现棘波、尖波等提示有异常放电活动时，也常常需要再联合使用丙戊酸盐等抗惊厥药物治疗。

用药方法和不良反应

丙戊酸盐为口服制剂，服药后被迅速和完全吸收，主要经肝脏代谢，清除率受年龄的影响，其中在<10岁儿童中的清除率较在成人中高约50%。丙戊酸盐治疗双相情感障碍的有效血药浓度为50 ～ 100 μg/L，临床用药时也需进行滴定。丙戊酸盐有短效和长效制剂之分，长效制剂因可提高患者的依从性、减少药物快速释出导致的不良反应，故更受临床欢迎。患者用药前应接受肝功能、全血细胞计数检查和妊娠试验测定，用药期间也需予于定期随访血药浓度以及肝脏和血液学指标[10-11]。

丙戊酸盐治疗的耐受性通常良好，不良反应较少，主要不良反应是胃肠道反应，常在用药初期出现，从小剂量开始用药可减轻此不良反应。丙戊酸盐治疗也可能导致嗜睡、震颤、共济失调、脱发和精神状态改变，皮疹和肝功能损害则少见，严重肝功能损害的发生率很低且其风险随患者年龄增长而下降，但在多药联用时需予警惕。丙戊酸盐有一定的致畸性，可导致胎儿神经管发育缺陷，美国FDA和相关治疗指南均严禁用于孕妇。

卡马西平和奥卡西平

卡马西平和奥卡西平都是传统的抗惊厥药物，在临床上常被用作心境稳定剂治疗双相情感障碍，对儿童和青少年患者的攻击和冲动行为治疗也有疗效[18]。但这两药均未获得美国FDA批准可用于双相情感障碍治疗，AACAP发表的双相情感障碍治疗指南中也未推荐使用这两个药物。

卡马西平治疗成人急性躁狂发作的研究数不如锂盐和丙戊酸盐多，疗效也不如锂盐和丙戊酸盐那么突出。在治疗儿童和青少年患者的躁狂表现和攻击行为方面，卡马西平和奥卡西平治疗的疗效虽都显著优于安慰剂[19-20]，但对照研究显示卡马西平治疗躁狂发作的疗效不如丙戊酸盐[21]。此外，卡马西平和奥卡西平治疗的不良反应也较显著，如血象异常、镇静作用、头晕、头痛、共济失调、体液潴留和恶心等，严重时可能导致心、肝功能损害和皮疹等。奥卡西平和卡马西平间有25% ～ 30%的交叉过敏反应率，两药联用的不良反应会增多，临床应用时需谨慎。当使用锂盐和丙戊酸盐治疗躁狂发作疗效不佳时，可以考虑选用卡马西平或奥卡西平[10]。

拉莫三嗪和托吡酯

拉莫三嗪和托吡酯为新型广谱抗惊厥药物，临床研究已证实这两药均有心境稳定作用，临床应用也越来越多。以儿童患者为对象的开放性研究发现，拉莫三嗪对抑郁和躁狂症状均有改善作用，而且不良反应较少[22]。拉莫三嗪主要用于双相情感障碍抑郁发作期相及其维持期治疗，其中对抑郁发作的治疗疗效更加突出，美国FDA已批准其用作成人双相情感障碍患者抑郁发作的一线治疗药物，也可与其他药物联用用于躁狂发作及其维持治疗。AACAP发表的双相情感障碍治疗指南推荐，拉莫三嗪也可用于青少年双相情感障碍患者的抑郁发作治疗。拉莫三嗪治疗的不良反应较少，常见的有头晕、头痛和胃肠道不适，可能导致皮疹、尤其是在用药初期导致皮疹，故需从小剂量开始用药且缓慢加量。

托吡酯可用于治疗儿童癫痫患者，而其稳定心境的作用主要体现在能改善冲动和攻击行为以及控制躁狂发作上，对双相情感障碍抑郁发作的疗效尚未获得肯定。

结语

上述引用的研究结论都来自国外研究，而国内的相关研究迄今仅见有郭敬华等[23-24]对碳酸锂与丙戊酸镁以及碳酸锂与奥卡西平治疗躁狂发作的临床对照研究。为保障儿童精神障碍患者用药更加安全，国内需在不违背伦理的原则下开展更多的以儿童和青少年患者为对象的药物治疗临床研究。心境稳定剂在儿童精神障碍治疗中的应用非常广泛，适用于治疗双相情感障碍、破坏性行为、冲动行为、攻击行为和易激惹等表现，而选用药物时需考虑药物的疗效证据、安全性、不良反应以及患者的靶症状、疾病史、家族史和用药史，从而使儿童用药更加安全、有效。

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（收稿日期：2014-03-24）