复方丹参滴丸对高血压兔冠状动脉舒缩功能的影响

李 英，安庆宝，刘兴林，陈德森

(1. 湖北医药学院附属太和医院，湖北 十堰 442000；2. 湖北医药学院，湖北 十堰 442000)

复方丹参滴丸是在现代高科技条件下提取丹参、三七的有效成分再加入适量冰片而制成的新型纯中药滴丸剂，其有效成分丹参素(Da)、原儿茶醛(Pra)和丹酚酸B(Sal B)及少量冰片，能扩张心脑血管、增加心脏供血、降低血管阻力、改善微循环、增加冠脉血流量、减少心肌耗氧量、改善心脏泵血功能[1]，有活血化瘀、理气止痛功效。笔者对复方丹参滴丸对兔冠状动脉的舒缩功能的影响进行了系统观察，并初步分析其对兔冠状动脉的舒缩功能的影响及其可能机制，旨在为其用于冠心病、心绞痛的治疗提供进一步的实验及理论依据。

1 实验资料

1.1动物分组与造模 日本大耳白兔18只(由湖北省实验动物研究中心提供)，雌雄兼用，体质量(2.50±0.50)kg，编号，采用随机数字表随机分为模型组、硝苯地平组、复方丹参滴丸组。3组均参照文献[2]行双肾动脉夹闭术制备肾性高血压模型。

1.2仪器及药品 BL-420生物机能实验系统(成都泰盟电子有限公司)；复方丹参滴丸(天津天士力制药股份有限公司，国药准字Z10950111，丸剂，每粒25 mg)；硝苯地平(江苏方强制药厂生产，批号：20111008)；去甲肾上腺素(NE，武汉远大制药集团有限公司，批号080203)；Krebs-Henseleit(KH)营养液(自制)，用1 mol/L HCl调pH至7.4，通混合气体(95%O2+5% CO2)。

1.3离体兔冠状动脉的制备及记录 兔击头处死，迅速打开胸腔，取出心脏分离出冠状动脉，置95% O2和5%CO2混合气体饱和的KH营养液(4 ℃)中，迅速去除血管周围的结缔组织，制成宽度为2～3 mm的动脉环将其悬挂于10 mL的浴槽中，一端固定在L形通气钩上，另一端与张力换能器相连，负荷2 g，浴槽中通入95% CO2+5% CO2混合气体，浴槽温度保持37 ℃,每10～15 min换液1次，平衡1 h后开始实验，BL-420F生物实验系统记录实验结果[3]。

1.4复方丹参滴丸对NE致兔冠状动脉血管收缩张力的影响 3组兔冠状动脉均给予2 g基础张力平衡1 h后，以1×10-4mol/L NE 0.1 mL加入浴槽灌流离体高血压兔冠状动脉环，5 min后模型组加入4次0.1 mL双蒸水；硝苯地平组累计加入1×10-6，1×10-5，1×10-4和1×10-3mol/L硝苯地平溶液各0.1 mL；复方丹参滴丸组累计加入1×10-6，1×10-5，1×10-4和1×10-3mol/L复方丹参滴丸液各0.1 mL,分别测定血管收缩张力值(g)并计算收缩张力降低百分率。

2 结 果

2.1复方丹参滴丸对NE致兔冠状动脉收缩量效曲线的影响 模型组测定溶剂双蒸水对NE引起的血管收缩的影响，实验测得模型组的NE对内源性钙收缩张力为(1.76±0.14)g，复方丹参滴丸1×10-3和1×10-4mol/L两浓度测定NE引起的外源性钙收缩分别为(1.29±0.13)g和(0.91±0.11)g，与模型组(2.31±0.15)g比较有明显差异(P均<0.01)。溶剂双蒸水对NE引起的血管收缩无影响。见图1。NE可剂量依赖性地引起免冠状动脉环收缩，加入1×10-4mol/L复方丹参滴丸后，再以同样的方式累加给予不同浓度的NE，可见NE的量效曲线均非平行右移，最大反应压低，说明复方丹参滴丸与NE呈非竞争性拮抗关系，可以使动脉环舒张。表明复方丹参滴丸有与硝苯地平相似的扩张兔冠状动脉、增加冠脉血流量、降低心脏做功及降低血压的效应。

图1 复方丹参滴丸对NE致兔冠状动脉环收缩张力量效曲线的影响

2.2复方丹参滴丸对NE致兔冠状动脉收缩张力的影响 模型组累计加入4次0.1 mL的双蒸水，标本张力4次降低值相对于基础张力2 g，溶剂双蒸水对NE引起的血管收缩几无影响。硝苯地平组在加入NE后，累计加入1×10-6，1×10-5，1×10-4，1×10-3mol/L的硝苯地平，4次张力降低值比较变化非常显著，与溶剂模型组比较有显著性差异(P均<0.05)，说明硝苯地平可剂量依赖性地降低NE引起兔冠状动脉收缩。复方丹参滴丸组在累计加入1×10-6，1×10-5，1×10-4，1×10-3mol/L的复方丹能滴丸，10-4mol/L与10-3mol/L之间可以剂量依赖性地抑制NE引起的冠脉环的收缩，与溶剂模型组比较有显著性差异(P<0.05)，说明复方丹参滴丸可剂量依赖性地降低NE引起兔冠状动脉收缩。各组标本张力降低值见表1。各组标本张力降低百分率见表2。

表1 各组不同浓度时标本张力降低值比较

注：①与模型组比较，P<0.05。

表2 各组不同浓度时标本张力降低百分率比较

注：①与模型组比较，P<0.05。

3 讨 论

复方丹参滴丸主要的药理作用是对心血管系统的作用。能明显增加冠脉流量，降低动脉压及冠脉阻力[4]。有研究发现，复方丹参滴丸具有部分β2受体激动剂活性[5]。本研究观察了复方丹参滴丸对肾性高血压兔冠状动脉的影响，旨在探讨复方丹参滴丸更多活性成分的可能药理作用和不良反应及新的适应证，为临床该药应用提供进一步的理论和实验依据。

本研究结果显示复方丹参滴丸可抑制NE引起的冠脉收缩，降低NE致兔冠状动脉收缩张力百分率，说明复方丹参滴丸对NE有拮抗作用，可剂量依赖性地抑制NE对内源性钙释放及外源性钙内流所引起的兔冠状动脉环的收缩。复方丹参滴丸既可抑制兔冠状动脉平滑肌细胞膜电压依赖性和受体操性外钙内流，也可抑制受体操纵性细胞内钙库释放钙。说明复方丹参滴丸扩张兔冠状动脉的作用可能与其降低细胞内钙外流有关，但可能并不是其主要作用环节。有文献报道，复方丹参滴丸可以减少Ca2+内流，有Ca2+拮抗作用[6]；NE激活α1受体，促进细胞膜上的钙通道开放并通过第二信使IP3的作用使细胞内钙释放引起肌张力升高[7]。尽管兔冠状动脉平滑肌细胞上交感缩血管纤维分布较少(其末梢释放NE)，但无论何种原因引起的冠脉收缩都是通过增加平滑肌细胞内的Ca2+来实现的[8]。故本研究以NE作为激动剂使兔冠状动脉平滑肌收缩，以观察药物对血管平滑肌细胞电压依赖性钙通道和受体操纵钙通道介导的外钙内流和内钙释放的作用。因复方丹参滴丸是非肽类内皮素受体拮抗剂，通过拮抗内皮素的作用或者再加上增加血管内皮细胞NO合成可能是其扩张冠脉、增加冠脉流量的主要原因。

综上所述，复方丹参滴丸对肾性高血压兔冠状动脉具有扩张冠状动脉作用，并可以剂量依赖性地抑制NE引起的收缩作用。其作用机制可能与其抑制平滑肌细胞电压依赖性钙通道和受体操纵钙通道介导的外钙内流和内钙释放，扩张兔冠状动脉有关。

[参考文献]

[1] 李俊枝. 复方丹参滴丸与黄芪注射液联合治疗糖尿病疗效观察[J]. 陕西医学杂志，2002，31(12)：155

[2] 陈德森，李莉，郭俐宏，等. 腹主动脉狭窄致左室肥厚动物模型制备[J]. 山西医科大学学报，2004，35(6)：627-628

[3] 陈德森，郭俐宏，李莉，等. 复方丹参滴丸对大鼠局灶性脑缺血再浇灌注损伤的影响[J]. 山西医科大学学报，2010，41(9)：780-781

[4] 王明江，冯桂香，张鹏，等. 侧脑室内注射丹参素对犬肺动脉压的影响[J]. 郧阳医学院学报，2000，19(4)：217-218

[5] Liao MH,Wu CC,Yen MH. Beneficial effects of tetramethylpyrazine,an active constituent of Chinest herbs, on rats with endotoxemia[J]. Proc Natl Sci Counc Repub China B,1998,22(1):46-54

[6] 鲁春鹤，乔国芬，侯云龙，等. 丹参提取物对犬离体冠状动脉环的作用及其机制[J]. 黑龙江医学，2008，32(2)：121-122；125

[7] 杜先华，陈德森，王卫民，等. 丹参注射液对活性氧诱导的平肌细胞增殖的影响[J]. 现代中西医结合杂志，2003，12(1)：13-15

[8] 朱怡，陈霞，黄屏，等. 丹参川芎嗪对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用[J]. 现代中西医结合杂志，2011，20(7)：802-804