痰热清对急性放射性肺炎的干预作用及对IL-1影响的研究

段昕波，刘 伟

(1. 河北省人民医院，河北 石家庄 050000;2. 河北中医学院，河北 石家庄 050200)

放射治疗是胸部肿瘤的主要治疗手段之一，但其常见并发症——放射性肺损伤常使放疗剂量受到限制。放射性肺损伤又称为放射性肺病，是胸部肿瘤放射治疗中最常见、最重要的并发症，可导致肿瘤局部控制率的降低甚至放疗的中断并直接影响放射治疗计划的评定和患者的生存质量[1]，甚至可致相关性死亡。河北省人民医院肿瘤科2010年8月—2012年3月采用痰热清注射液防治放射性肺损伤取得一定的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择河北省人民医院上述时期收治肺癌患者70例，均经病理、临床症状、胸片或CT等明确诊断，并签署知情同意书。排除标准：Karnofsky 评分<60分；心电图异常；体温>37.5 ℃,超声提示中等量以上的胸水；GPT、GGT、ALP、DB、TB、Cr异常；全血细胞分析中血红蛋白<90 g/L,白细胞计数<4.0×109L-1,血小板计数<100×109L-1。按患者入院顺序随机分为2组：治疗组35例,男25例,女18例；年龄(60.20±9.70)岁。对照组35例,男26例，女9例；年龄(62.20±11.50)岁。2组性别、年龄、病理分型、临床分期与Karnofsky评分比较无显著性差异(P均>0.05)。本试验经过医院学术委员会批准。

1.2治疗方法 患者均采用6 MV X线治疗，常规分割剂量200 Gy/次，5次/周，肿瘤累积剂量60～66 Gy，肺的照射体积均满足V20 20%～30%。治疗组于放疗同时应用痰热清注射液(上海凯宝药业有限公司,批准文号:国药准字Z20030054)20 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注,1次/d,直至放疗结束。2组病例对症治疗、支持治疗条件相同。

1.3观察指标

1.3.1放射性肺损伤评价 急性放射性肺损伤根据RTOG标准分0～4级。0级:无变化;1级:轻微的干咳或用力时呼吸困难;2级:持续性咳嗽,需要麻醉性镇咳药,轻微用力时呼吸困难,X 线片无变化或有轻微棉絮状或片状影;3级: 严重咳嗽;4级:呼吸功能不全,持续性吸氧或辅助通气。临床症状2级者为观察指标，从放疗第15天开始密切观察患者的临床症状如咳嗽、活动后胸闷、气短等。注意感染发热情况。观察2组放射性肺损伤发生例数、发生时肺所受放射剂量、发生肺损伤的时间。

1.3.2血浆IL-1检测 于放疗开始前及放疗结束时抽取空腹静脉血3 mL,凝固后立即离心(3 000 r/min,共10 min),用于检测血浆中IL-1的水平。采用法国Diaclone公司生产的试剂盒经ELISA法进行测定；严格按照试剂盒说明书进行测定，定标结果及质量控制均在要求范围内。

1.4统计学处理 数据采用SPSS 18.0统计软件处理。均数间比较用配对t检验，组间百分率的比较采用2检验。检验水准α=20.05。

2 结 果

2.1治疗情况 治疗组1例因肿瘤多发转移终止治疗，1例随诊期间因肿瘤进展死亡，失访1例，其余32例完成试验纳入统计，对照组2例随诊期间因肿瘤进展死亡，失访2例，其中31例完成试验纳入统计。2组脱药率比较无显著性差异(P>0.05)。

2.2放射性肺损伤评价 治疗组放射性肺损伤发生率低,出现损伤时肺受照放射剂量高,发生放射性肺损伤的时间晚,与对照组比较均有显著性差异(P均<0.05)。见表1。

表1 2组放射性肺损伤相关指标比较

注:①与对照组比较,P<0.05。

2.3放疗前后血浆IL-1水平比较 放疗后对照组血浆IL-1水平明显升高，与治疗组比较有显著性差异(P<0.05)。见表2。

表2 2组放疗前后血浆IL-1水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.4药物不良反应 2组均无过敏、皮疹、静脉炎等不良反应发生。

3 讨 论

急性放射性肺损伤是肺癌放射治疗最常见的并发症，常发生于放射治疗开始后的3～6周, 3个月后则较少出现。随着放疗技术的发展及先进放疗技术的应用，放射性肺损伤发生率有所下降，但仍高于15%[2]。目前尚未完全阐明放射性肺损伤的发生机制。研究显示，放射性肺损伤是多因素参与的多细胞-因子的级联效应的结果，与靶细胞损伤和活性氧自由基、细胞因子的产生、表达和信号转导均有密切关系[3]。最新研究指出，放射性肺损伤还与基因多态性有关[4]。放射性肺损伤的早期表现为放射性肺炎，多在放疗后1～3个月发生，与肿瘤坏死因子、白细胞介素1和单核细胞趋化蛋白等致炎细胞因子密切相关，特别是TNF和IL-1。放射性肺纤维化是晚期放射性肺损伤，由氧化应激和慢性炎性反应所引起，与转化生长因子β的表达及其信号转导通路激活的关系最为密切，也与晚期促炎因子IL-10密切相关[5]，同时与肺成纤维细胞的活化与增殖有关，经照射后肺成纤维细胞活化为功能活跃的肌成纤维细胞，进而参与放射性肺纤维化的形成[6]。并不是所有的纤维前病变都能演变成纤维性病变, 这与放射范围的大小、肿瘤位置、剂量分次、患者状况都有很大关系。如果能在纤维前阶段及时采取有效措施, 阻断纤维化进程, 能在一定程度上减少肺纤维化的发生。

放射性顶肺损伤的发展具有不可逆转性，所以预防更重于治疗。目前，放射性肺损伤的防护研究以药物防护剂的研发为主，辅以先进放疗技术的应用。在放射性肺损伤的治疗上,西药仍是以肾上腺皮质激素为主，合并感染者可加用抗生素治疗，辅以非甾体类药物来减轻已发生的全身或局部症状。但由于激素类药物的不良反应较大, 在临床应用上仍有诸多限制与不良影响。自20世纪70年代起，中药由于其不良反应小，作用稳定，疗效确切等优势，已经越来越受到重视。随着研究的深入，中医中药用于防治放射性肺损伤方面有了许多新的成果，其在放射性肺损伤的防护中显示出日益明显的效应。

痰热清注射液由山羊角、熊胆粉、黄芩、金银花、连翘等组方，以黄芩为君药，熊胆粉、山羊角为臣药，金银花为佐药，连翘为使药。方中黄芩具有对INF-α诱导的血管内皮损伤的保护作用[7]，黄芩清热燥湿、泻火解毒，体外实验表明黄芩提取物对恶性肿瘤细胞有抑制作用，并对苯并芘、黄曲霉素诱发的细胞突变有显著抑制作用。熊胆清热解毒、祛风止痉、清肝利胆，此外，熊胆粉还具有解热、止咳、镇痛、抑制血栓形成、改善微循环等作用[8]。山羊角有解热、镇痛、止痉、化痰、免疫调节等功效，二药可加强清热解毒之功。金银花、连翘清热解毒，疏风散热，其提取物试验除对癌细胞有抑制作用外，还有增强吞噬细胞的吞噬能力，有较广的抗炎、抗病原微生物、解热及免疫调节等作用，对多种致病的杆菌、球菌、沙门菌有较强的抑制作用且有显著的抗病毒作用。连翘还具有清除自由基作用[9]。以上五味中药相辅相成，全方具备了养阴清肺、活血化瘀、清热解毒、消肿散结、化痰、止咳、平喘、抑菌消炎、免疫调节、降压、抗惊厥和镇静、镇痛之功效，目前已广泛应用于治疗急性上呼吸道感染、急性肺炎等疾病。随着对其研究的不断深入，该药在临床上的许多新用途已逐渐被开发。

痰热清能够通过抑制放射性肺损伤过程中的多种因子达到抗炎和抗纤维化作用从而最终抑制其发生和发展。其可以保护胸部放疗患者的正常组织, 提高胸部放射剂量, 从而提高了肿瘤的局部控制率, 有益于患者放疗后肺功能的保护及损伤后的恢复，延长了患者的生存期, 改善了其生活质量。痰热清干预内毒血症病理过程中可以显著降低炎性因子TGF-β、IL-1、IL-6表达，对放射性肺损伤进展的不同环节有干预阻抑或减轻作用。此外，多项研究表明，痰热清还具有预防化学性静脉炎[10]、治疗肿瘤热[11]、恶性肿瘤合并肺感染[12]、恶性肿瘤合并真菌感染[13]、恶性肿瘤伴胸腔积液[14]、头颈部放疗口腔黏膜反应、化疗辅助等多方面作用。

本实验初步显示在一定范围内(V20在20%～30%)痰热清注射液能有效降低放射性肺炎的发生率并延迟发生放射性肺炎的发生时间；放射治疗后两组血浆血浆IL-1含量比较均有显著性差异，且未出现过敏、皮疹、静脉炎等明显药物不良反应。

综上所述，使用痰热清注射液可保护胸部放疗患者的正常组织, 提高胸部放射剂量及肿瘤的局部控制率, 延长了患者的生存期, 改善了患者的生活质量，显示了良好的应用前景。

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