小剂量左旋氨氯地平、替米沙坦及氢氯噻嗪同时和不同时给药对血压晨峰的影响

英俊岐 高春燕 陈丽曼 侯丽萍 娄满 李茹

小剂量左旋氨氯地平、替米沙坦及氢氯噻嗪同时和不同时给药对血压晨峰的影响

英俊岐 高春燕 陈丽曼 侯丽萍 娄满 李茹

目的 探讨小剂量左旋氨氯地平、替米沙坦及氢氯噻嗪同时与不同时给药对轻中度高血压患者血压晨峰（MBPS）的影响。方法 选择我院2011年5月至2014年5月门诊及住院的高血压患者138例，男性 86例，女性 52例。入选者收缩压（SBP）＜180 mm Hg，舒张压（DBP）91～109 mm Hg，年龄＞45岁，24 h动态血压监测（ABDM）具有MBPS现象。随机分为2组：Ⅰ组（不同时给药组，70例）晨服替米沙坦40 mg和氢氯噻嗪10 mg，晚服左旋氨氯地平2.5 mg；Ⅱ组（同时给药组，68例）以上三种药物均晨服。所有病例治疗前及治疗8周后进行ABPM监测。结果 治疗8周后，Ⅰ组和Ⅱ组的24 h SBP/DBP均较治疗前分别降低17.34/10.26 mm Hg和16.64/10.42 mm Hg，日间SBP/DBP分别降低 15.48/9.86 mm Hg和17.36/10.28 mm Hg，均较治疗前明显降低（P＜0.01），两组间降低幅度未见统计学差异（P＞0.05）。两组夜间SBP/DBP分别降低21.52/11.22 mm Hg和15.82/10.14 mm Hg，均较治疗前明显降低（P＜0.01）；Ⅰ组治疗后降低幅度较Ⅱ组明显，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前与治疗8周后清晨收缩压差值（MSBPD）Ⅰ组分别为（37.26±10.34）mm Hg和（23.14±7.82）mm Hg，治疗后显著降低（P＜0.01）；Ⅱ组分别为（37.48±10.32）mm Hg和（29.34±8.46）mm Hg，治疗后明显降低（P＜0.05），两组治疗后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 对于晨峰高血压患者，小剂量左旋氨氯地平、替米沙坦及氢氯噻嗪无论同时还是不同时给药均能有效控制24 h、日间和夜间血压；而不同时给药治疗夜间血压优于同时给药，尤其控制MBPS现象更明显。

左旋氨氯地平； 替米沙坦； 氢氯噻嗪； 血压晨峰； 时间治疗学

近年来，24 h动态血压监测（ambulatory blood pressure monitor，ABPM）在临床上的应用日益广泛，血压的动态变化也成为临床上诊断相关心血管系统疾病或科研关注的重点。健康人ABPM显示，血压呈现“双峰一谷”或“双峰双谷”的昼夜变化。对于高血压患者，按照ABPM曲线可分为杓型、非杓型及深杓型等各种类型的血压情况[1,2]。据观察，未经治疗的高血压患者，清晨时段收缩压平均升高14 mm Hg（-4～35 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa），甚至可上升80 mm Hg，这种清晨血压急剧上升现象称为“血压晨峰”（morning blood pressure surge，MBPS）[3]。Kario 等[4]的一项前瞻性研究证实，MBPS与心脑血管事件的发生密切相关，即晨峰组脑卒中发生率为19.0%，高于非晨峰组的7.3%，并独立于24 h平均血压水平。Metoki等[5]的一项研究表明，与其他时间段相比，早上7点至9点心源性猝死的发生率增加70%。本研究旨在探讨小剂量左旋氨氯地平、替米沙坦及氢氯噻嗪同时与不同时给药对MBPS的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取我院2011年5月至2014年5月门诊及住院高血压患者138例，均符合《中国高血压防治指南2010》的诊断标准，即诊室收缩压≥140 mm Hg和（或）舒张压 ≥90 mm Hg；动态血压 24 h≥130/80 mm Hg，白天≥135/85 mm Hg，夜间≥120/70 mm Hg[6]。患者入组前停药1～2周进行24 h动态血压监测。MBPS诊断标准：清晨收缩压差值（morning systolic blood pressure difference，MSBPD），即清晨起床后2 h平均收缩压与包括夜间最低血压在内的1 h平均收缩压的差值＞55 mm Hg 为MBPS[7]。入选标准：收缩压＜180 mm Hg，舒张压91～109 mm Hg，年龄＞45岁的MBPS高血压患者。排除标准：杓型、非杓型及深杓型高血压患者；继发性高血压、心肌病、心脏瓣膜病、左室肥厚及脑、肾、肺疾患，无血脂紊乱、糖尿病及甲状腺疾病。本研究获医院伦理委员会批准，参加的患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗 符合入组标准的138例患者随机分为2组：不同时给药组（Ⅰ组）晨服替米沙坦40 mg，氢氯噻嗪10 mg，晚服左旋氨氯地平2.5 mg；同时服药组（Ⅱ组）上述三种药物均晨服，各药剂量同Ⅰ组。清晨服药时间为7:00-10:00，晚上服药时间为19:00-22:00。治疗8周后再次进行24 h动态血压监测。

1.2.2 诊室血压的测量 使用上海医疗器械有限公司生产的XJ11D型台式血压计。测血压前，受试者取坐位平静休息5 min，裸露上臂与心脏处在同一水平，将袖带紧贴缚在被测者的上臂，袖带的下缘位于肘弯上2.5 cm。将听诊器探头置于肱动脉搏动处，快速充气至桡动脉搏动消失，再升高30 mm Hg，然后以恒定的速率（2～6 mm Hg/s）缓慢放气。放气过程中听到柯氏音第Ⅰ时相水银柱凸面的垂直高度读数为收缩压，第Ⅴ时相读数为舒张压。首次就诊者测量左、右上臂血压，以高读数一侧血压为该患者的血压。

1.2.3 动态血压测量 采用美国航空实验室的90217型（spacelab，Inc）无创动态血压监测仪进行24 h动态血压测量。袖带束缚于受试者左上臂，患者休息15～30 min后启动第1次血压测定，进行昼（06:00-22:00）夜（22:00-06:00）24 h动态血压监测，每30 min自动测量1次，同时保持日常工作和活动。全天有效血压读数＞85%，每小时夜间有效读数无缺漏。排除不符合上述判读血压时间及读数者。

1.2.4 实验室检测 使用日立7600 100型全自动生化分析仪，采用上海申能德赛诊断系统有限公司提供的试剂盒。严格按试剂说明书进行操作，随批质控。由专业检验师进行操作。生化指标包括：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖。

1.2.5 药品 左旋氨氯地平：施慧达药业集团（吉林）有限公司生产（批号：H19991083）。替米沙坦：浙江金立源药业有限公司生产（批号：H20041252）。氢氯噻嗪：山西云鹏制药有限公司生产（批号：H20058629）。

1.3 统计学方法 由SPSS 10.0软件处理。计量资料用±s表示，组间比较用配对t检验；计数资料用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 两组患者年龄、性别、体质量指数（BMI）、诊室收缩压（SBP）、诊室舒张压（DBP）、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖水平未见统计学差异（P＞0.05）。见表 1。

2.2 治疗前后血压 治疗8周后，Ⅰ组和Ⅱ组的24 h收缩压/舒张压较治疗前明显降低（P＜0.01）；两组间降低幅度比较无明显差异（P＞0.05）。Ⅰ组和Ⅱ组夜间收缩压/舒张压分别降低（21.52±4.56/11.22±3.35）mm Hg 和（15.82±4.23/9.94±3.32）mm Hg，与治疗前相比明显降低（P＜0.01），两组间降低幅度比较，未见统计学差异（P＞0.05）。Ⅰ组治疗后收缩压昼夜差值高于治疗前［（23.50±4.76）mm Hg比（17.46±4.35）mm Hg，P＜0.05］；Ⅱ组差异无统计学意义［（17.97±4.41）mm Hg 比（16.43±4.32）mm Hg］；Ⅰ组治疗后收缩压昼夜差值高于Ⅱ组（P＜0.05）。治疗前与治疗8周后清晨收缩压差值（MSBPD）Ⅰ组分别为（37.26±10.34）mm Hg 和（23.14±7.82）mm Hg，较治疗前显著降低（P＜0.01）；Ⅱ组分别为（37.48±10.32）mm Hg 和（29.34±8.46）mm Hg，较治疗前明显降低（P＜0.05）；两组治疗后比较,差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

3 讨论

高血压患者MBPS现象概念的提出已有十余年，国内外学者对这一现象亦越来越重视，进行了大量的研究，但尚未制定出统一的诊断标准，其机制亦尚未完全明了。尽管如此，令人欣慰的是，国内外在MBPS与心脑血管事件的关系密切，并与靶器官损害严重程度及心血管并发症显著相关这一观点上形成共识[8,9]。

MBPS的发生可能机制有：①交感神经系统激活[10]：清晨前后交感神经系统活性迅速增强，血浆儿茶酚胺等缩血管物质水平显著升高，使周围血管阻力增大，心率加快，心输出量增加，还可改变正常的肾脏-容量关系，使晨起血压急剧升高。②肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统激活[11]：血浆中肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮清晨时段为分泌高峰，可通过扩大血容量、促进肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺等机制显著升高血压。③其他内分泌体液因素：内皮素-1及肾上腺皮质激素水平升高、脑型利钠肽分泌增加、纤溶活性改变等。④血液流变学变化：晨间血小板易于聚集，血液黏度增高，可以增加外周阻力，也可以通过血浆肾素活性升高等环节使血压升高。⑤清晨时段动脉压力感受器敏感性降低，动脉粥样硬化、小动脉重构、血管收缩反应性增强、氧化应激[12]等因素也导致了清晨血压的升高。⑥行为因素：醒后剧烈活动、吸烟、酗酒、喝咖啡、摄食过多食盐等，亦在清晨血压升高中起着重要的作用。

表1 两组患者的基线资料（±s）

表1 两组患者的基线资料（±s）

组别 例数 男/女 年龄（岁）空腹血糖（mmol//L）Ⅰ组 68 42/26 52.16±6.91 26.54±3.15 158.18±14.46 96.75±8.27 4.37±0.72 1.39±1.14 1.39±0.33 2.97±0.55 4.86±1.21Ⅱ组 70 44/26 51.73±6.84 26.38±3.19 157.82±13.82 97.13±8.35 4.41±0.69 1.36±1.10 1.41±0.31 2.95±0.58 5.03±1.18 BMI（kg/m2）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）

表2 两组患者治疗前、后血压比较（±s，mm Hg）

表2 两组患者治疗前、后血压比较（±s，mm Hg）

注：24 h ASBP:全天平均收缩压；24 h ADBP：全天平均舒张压；dSBP：白昼平均收缩压；dDBP：白昼平均舒张压；nSBP：夜间平均收缩压；nDBP：夜间平均舒张压；△SBP：收缩压昼夜差值；MSBPD:清晨收缩压差值。与同组治疗前比较，aP＜0.01，bP＜0.05；与Ⅱ组治疗后比较，cP＜0.05

组别 时段 24 h ASBP 24 h ADBP dSBP dDBP nSBP nDBP △SBP MSBPDⅠ组 治疗前 145.39±15.87 92.38±7.76 152.78±15.37 95.47±7.53 135.32±13.43 82.83±6.76 17.46±4.35 37.26±10.34治疗后 128.05±12.67a82.12±7.18a137.30±13.32a85.61±7.33a113.80±12.14a71.61±6.34a23.50±4.76bc23.14±7.82acⅡ组 治疗前 144.78±15.65 92.61±7.69 152.54±15.44 94.41±7.61 134.57±13.61 82.63±6.75 17.97±4.41 37.48±10.32治疗后 128.14±12.86a81.19±7.47a135.18±13.44a84.13±7.45a118.75±12.18a72.69±6.86a16.43±4.32 29.34±8.46b

关于MBPS的计算方法，目前尚缺乏统一的标准。有研究[13]认为，睡-谷晨峰值更具有临床研究价值，即睡-谷晨峰值=起床后2 h内SBP的平均值－夜间睡眠时最低平均SBP（包括最低值在内1 h SBP的平均值）[3,7]。虽然可以分别计算SBP和DBP峰值血压，但绝大多数研究使用SBP的峰值血压[14]，本研究即采用这种计算方法。

清晨醒来4～6 h是心肌梗死、脑卒中、猝死等心血管病事件的高发时段[9]，选择长效降压药24 h全程控制血压，抑制MBPS已成为高血压治疗的靶目标之一[14]。替米沙坦是一种新型的ARB，对AT1亲和力高，解离慢，代谢半衰期长，每日一次，降压作用可维持24 h，具有缓和持久的降压效果，且起效平稳[1,13]。氢氯噻嗪属噻嗪类利尿剂，主要通过利钠排尿、减低高血容量负荷发挥降压作用，不论是单用还是与其他降压药联用都疗效确切，且价格低廉。小剂量氢氯噻嗪（6.25～12.50 mg）对代谢影响很小，与ACEI或ARB联用时，可显著增加后者的降压作用，且减少电解质紊乱的发生[15,16]。左旋氨氯地平为新一代长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB），口服吸收缓慢，谷峰比值较好[17]。该药物的长效性及在降低夜间血压方面是有效、平稳的，符合中国高血压防治指南推荐的降压药物[1,6]。该指南在三联治疗方案中认为，二氢吡啶类CCB＋ACEI（或ARB）＋噻嗪类利尿剂组成的联合方案最为常用，并指出应遵循小剂量、长效、联合及个体化原则。

本课题组采用相同的设计方案，分别对杓型高血压和非杓型高血压患者进行了研究，均取得较好效果，但结果也有差异[1,16]。本研究结果显示，两种给药方法均能有效地控制MBPS患者24 h及日间的SBP/DBP，说明三种药物的长效性。对夜间血压及MBPS的控制，不同时给药组比同时给药组更显著，考虑与晚上服左旋氨氯地平使夜间和清晨血药浓度较高有关。

综上所述，尽管对MBPS的形成机制尚不明确，其计算方法和诊断标准亦尚未统一，但是MBPS对人体的危害，尤其引发心脑血管疾病，国内外学者已达成共识。下一步对MBPS的防治，制定出适合大多数MBPS患者的治疗方案，还需专家学者共同努力探讨。另外还需要指出的是，ABPM能够准确了解高血压患者的血压变化规律，是指导治疗和评价疗效的有力工具[18,19]，值得更广泛的应用。

［1］英俊岐，陈丽曼，娄曼，等.小剂量左旋氨氯地平、替米沙坦和氢氯噻嗪同时或不同时给药对杓型高血压的影响.中国心血管病研究，2014，12：776-780.

［2］郭艺芳，姚丽霞.人体血压的昼夜节律杓型与非杓型血压的临床意义.心血管病治疗进展，2005，26：11-13.

［3］张维忠.血压变异和晨峰的概念及其临床意义.中华心血管病杂志，2006，34：287-288.

［4］Kario K，Pickering TG，Umeda Y，et al.Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives：a prospective study.Circulation，2003，107：1401-1406.

［5］Metoki H，Ohkubo T，Kikuya M，et al.Prognostic significance for stroke of a morning pressure surge and a nocturnal blood pressure decline：the Ohasama study.Hypertension，2006，47：149-154.

［6］中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010.中华高血压杂志，2011，19：701-743.

［7］中华高血压杂志编辑部.抑制血压晨峰的方法.中华高血压杂志，2009，17：104-106.

［8］Gosse P，Lasserne R，Minifie C，et al.Blood pressure surge on rising.Hypertension，2004，22：1113-1118.

［9］郑琦，吴可贵，晋学庆.清晨高血压对心血管事件的影响.高血压杂志，2004，12：387-389.

［10］ Takagi T， Ohishi M， Oghara T.Morning blood pressure variabilityand autonanicnervousactivity.Nippon Rinsho，2006，6：44-49.

［11］Pinenta E，Gaddam KK，Prait U，et al.A blosterne excess and resistance to 24h blood Pressure control.J Hypertens，2007，10：2131-2137.

［12］冯品，王瑞英.血压晨峰现象.心血管病学进展，2009，30：591-593.

［13］周国宝，孙康云，李俭春，等.替米沙坦联合吲达帕胺对老年原发性高血压患者脉压和血压晨峰的影响.中华高血压杂志，2009，17：406-409.

［14］苏海.如何看待血压晨峰现象.中华高血压杂志，2010，18：603-605.

［15］英俊岐，高春燕，侯丽萍，等.900例中老年高血压患者服药情况及动态血压监测的调查.实用心脑肺血管病杂志，2012，11：1796-1798.

［16］英俊岐，高春燕，侯丽萍，等.小剂量左旋氨氯地平、替米沙坦及氢氯噻嗪同时或不同时给药降压及逆转非杓型高血压的临床分析.中华老年多器官疾病杂志，2014，13：520-523.

［17］孙宁玲，喜杨，荆珊，等.左旋氨氯地平的时间药理学对纠正老年非杓型高血压的作用.中华高血压杂志，2007，15：26-29.

［18］邢绣荣，华琦.24小时动态血压监测的临床应用.中国心血管病研究，2006，4：235-247.

［19］陈丽曼，英俊岐，高春燕.动态血压监测的临床应用进展.中国心血管病研究，2013，11：66-68.

Efficacy of small doses of Levo-amlodipine，Telmisartan and Hydrochlorothiazide administered concurrently or not on the morning blood pressure surge

YING Jun-qi，GAO Chun-yan，CHEN Li-man，et al.Department of Geriatrics，Harrison International Peace Hospital of Hebei Medical University，Hengshui 053000，China

YING Jun-qi，E-mail：yingjunqi01@sina.com

Objective To investigate the efficacy of small doses of Levo-amlodipine，Telmisartan and Hydrochlorothiazide administered concurrently with no impact on morning blood pressure surge（MBPS）of mild to moderate hypertension patients.Methods From 2011 May to 2014 May Choose our hospital outpatient and inpatient patients with 138 cases of systolic blood pressure（SBP）＜180 mm Hg，diastolic blood pressure（DBP）91-109 mm Hg，age＞45 years，24 hour ambulatory blood pressure monitoring with MBPS phenomenon，male/female 86/52，were randomly divided into two groups:Ⅰgroup（without simultaneous administration group，n=70）morning service Telmisartan 40 mg and Hydrochlorothiazide 10 mg，evening gown Levo-amlodipine 2.5 mg.Ⅱgroup （simultaneous administration group，n=68）three drugs were morning service，ambulatory blood pressure monitoring for all patients before treatment and after 8 weeks of treatment.Results After 8 weeks of treatment，Ⅰgroup andⅡ 24 h SBP/DBP decreased 17.34/10.26 mm Hg and 16.64/10.42 mm Hg，daytime SBP/DBP decreased 15.48/9.86 mm Hg and 17.36/10.28 mm Hg，significantly lower than before treatment（P＜0.01），reduce the magnitude comparison between the two groups was not statistically significant（P＞0.05）.Nighttime SBP/DBP decreased 21.52/11.22 mm Hg and 15.82/10.14 mm Hg，significantly lower than before treatment（P＜0.01），was statistically significant（P＜0.05）.Before treatment and 8 weeks after treatment of morning systolic blood pressure difference ofⅠ groups were （37.26±10.34）mm Hg and （23.14±7.82）mm Hg，were significantly lower after treatment than before（P＜0.01），Ⅱ groups were （37.48±10.32）mm Hg and （29.34±8.46）mm Hg，significantly lower than before treatment（P ＜0.05）.The two groups after treatment comparisons were also statistically significant（P＜0.05）.ConclusionFor MBPS hypertensive patients，a small dose of Levo-amlodipine，Telmisartan and Hydrochlorothiazide administered either simultaneously or at the same time can not effectively control 24 h，not at the same time of drug treatment for night blood pressure was superior to that of the drug group at the same time，especially in the control of the MBPS phenomenon.

Levo-amlodipine； Telmisartan； Hydrochlorothiazide； Morning blood pressure surge；Time therapeutics

河北省科技支撑计划项目（项目编号：13277761D）；河北省衡水市科技与研究发展项目（项目编号：12004A）

053000 河北省衡水市，河北医科大学附属哈励逊国际和平医院老年病一科

英俊岐，E-mail：yingjunqi01@sina.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.12.009

R544.1

A

1672-5301（2014）12-1091－05

2014-10-25）