中西医结合治疗对老年中晚期肝癌生存期的影响

蒋 梅 李静华

(广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510400)

原发性肝癌(PLC)由于起病隐匿，就诊时多数为中晚期。目前虽认为对于无禁忌证的老年患者，手术为首选治疗方法，但老年患者并发症较多，且发现时多非早期，失去施行手术根治机会，更多的患者可能接受非手术疗法，如介入治疗、局部消融、化疗、分子靶向治疗及中医药治疗等。本文回顾性老年中晚期PLC患者使用中医药干预，结合介入、消融等治疗的综合模式对总生存期的影响。

1 资料与方法

1.1资料 2007年1月至2011年12月我院入院诊断为“肝癌”的60岁及以上患者共231例病人；符合纳入标准159例，排除生存期无法判断者13例，治疗方法不明确者9例，服用中药少于1月者33例。最后共入选病例99例，删失17例，其中失访6例，至截止日期仍生存者11例。从表1可看出，老年PLC患者年龄60～69岁者占61.6%，70岁及以上者占38.4%。患者以男性居多，占79.8%；有肝炎病史者达65.3%，55.1%的患者有肝硬化证据；有高血压、糖尿病等合并疾病者过半数。见表1。

表1 99例PLC患者一般资料〔n(%)〕

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会制定的原发性肝癌诊断标准〔1〕；②符合年龄为60岁或以上；③符合国内分期ⅡB、ⅢA或ⅢB期；④规范在本单位进行中医药治疗、微创治疗、化疗或靶向治疗者。排除标准：①资料不全无法明确诊断或影响治疗方法分类、生存期确定者；②应用中医药治疗少于1个月者。

1.3治疗方法

1.3.1中医药治疗 中医药治疗由中医辨证治疗、抗癌中草药、中成药治疗及中药对症治疗4部分组成。辨证论治：参考《中医肿瘤学》〔2〕将其分为以下3个基本证型：①肝盛脾虚证，②肝热血瘀证，③肝肾阴虚证。抗癌中草药：半枝莲、蜈蚣、八月札、穿山甲、七叶一枝花、山慈菇、白花蛇舌草、鳖甲、莪术、守宫、薏苡仁、黄芪等。根据辨证灵活选用，不与辨证处方用药重复。中成药：口服金龙胶囊、小金丸、安康欣胶囊等。注射剂包括榄香烯注射液，鸦胆子油乳注射液，康莱特注射液，华蟾素注射液，艾迪注射液等。对症用药：如血证、黄疸、腹水、癌性发热的中医对症处理。

1.3.2微创治疗

1.3.2.1TACE 栓塞剂：选用明胶海绵(GS)及碘油为栓塞剂，GS适用于需要多次重复栓塞者，分为粉末状和片状两种，适用于不同直径的动脉。灌注药物：氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素(ADM)、顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMC)、今又生(P53)、亚砷酸注射液等，用量根据病人体质状况调整，常选用2～3种联用药。操作方法：用导管超选择性插入肿瘤供血动脉，经导管灌注药物，然后灌注碘油，后用GS栓塞供血动脉近段。

1.3.2.2RFA 适应证：肝功能差、年老或肿瘤位于肝中央区、肝门区等不宜手术治疗者；或手术困难的复发性肝癌(直径<5 cm，尤其是<3 cm)的病例；无手术指征的大肝癌也可试用。方法：将电极针插入肿瘤组织内，通过电极针发射射频波使组织产生高速离子振动摩擦产热，温度可达100℃左右，使组织凝固坏死。

1.3.3系统药物治疗

1.3.3.1系统化疗 通过静脉给药的方式用化疗药物治疗肝癌。常选用的药物有氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂、奥沙利铂等。

1.3.3.2分子靶向治疗 索拉非尼服用剂量400 mg，bid，可减量至400 mg/d，或qod，连续服用至病情进展；舒尼替尼37.5 mg/d，连用4 w休息2、6 w为1个周期。

1.4观察指标 随访并记录所有入选患者的生存时间(个月)。起点时间为病人获诊为中晚期肝癌的时间，终点为研究期结束(即2011年12月31日)，死亡者标记为1，删失或生存者标记为0。比较平均生存时间(Mean)、中位生存时间(Median)及百分位数(Percentiles)生存时间，描绘生存函数及危险函数曲线。

1.5统计学方法 采用SPSS17.0软件分析。以Kaplan-Meier生存分析方法分析各治疗组合及治疗因子的疗效。

2 结 果

2.1临床表现与治疗 99例PLC患者中，最常见的中医分型是肝盛脾虚证，占49.5%；ⅡB期及以ⅢA期均以肝盛脾虚证为主，ⅢB期以肝肾阴虚证为主。从中医与中西医结合两大类治疗模式上看,分期为ⅡB及ⅢA的病人选择中西结合疗法为主，分期为ⅢB期的病人选择中医疗法较多。微创治疗中，实施TACE共34例，实施RFA者共3例，实施TACE+RFA共3例。全身药物治疗中，化疗共8例，靶向治疗共4例。见表2。

2.2总体生存情况 99例老年PLC病人平均生存时间为8.453个月， 95%CI为(7.014,9.892)；中位生存时间为6个月，95%CI为(5.005,6.995)。见图1。

图1 99例PLC患者总体生存函数曲线

2.3不同治疗组合的生存时间分析 微创治疗组中位生存时间最长，为(10±2.14)个月；其次是系统药物治疗+中医药治疗，为(8±1.572)个月；中医药治疗中位生存时间为(4±0.515)个月。远期疗效来说，微创治疗组半年生存率为59.8%，1年生存率为38.1%,2年生存率为2.50%。系统药物组半年生存率为66.7%，1年生存率为19%，2年生存率为0.00%。中医药治疗半年生存率为25.7%，1年生存率为0.02%，2年生存率为0.00%，见图2。

表2 99例PLC患者的临床分期、中医分型及治疗方法〔n(%)〕

图2 99例PLC患者3种治疗组合的生存函数曲线

2.4不同治疗因子对PLC生存时间的影响 为了进一步分析不同治疗模式中单个治疗因子对患者生存期的影响与研究总体患者的生存期作比较，本研究将3个治疗治疗方法拆分为3个治疗因子：中医药治疗X1；微创治疗X2；系统药物治疗X3。比较其施加与不施加对生存期影响有否不同。由于每一种方法均运用中医药治疗，故不单独分析X1。

2.4.1治疗因子X2(微创治疗) 未施加X2因子生存均数为(5.7±0.470)个月，95%CI(4.776～6.621)，中位数为(5±0.527)个月,95%CI(3.968～6.032),；施加X2因子生存均数为(11.993±1.351)个月，95%CI(9.346～14.641)，中位数为(11±2.173)个月，95%CI(6.741～15.259)。Log Rank及Breslow检验均提示X2因子施加与否对患者生存率的影响有显著差异(χ2=20.631，13.687，均P<0.01)，说明微创治疗可以提高老年中晚期PLC患者生存率。

2.4.2治疗因子X3(系统药物治疗) 未施加X3因子的生存时间均数是(7.8±0.652)个月，95%CI(7.140～16.187)，中位数是(5±0.556)个月,95%CI(3.910～6.090)；有施加X3因子的生存时间均数是(11.7±2.308)个月，95%CI(7.140～16.187),中位数是(9±1.652)个月，95%CI(5.762～12.238)。Log检验提示X3因子施加与否对老年中晚期PLC的生存率无明显影响(χ2=2.959，P=0.085)，而Breslow检验提示两者有差异(χ2=3.918，P=0.048)。因Log检验对所有时间的生存例数效能一致，因随时间延长生存例数是逐渐减少的，所以它实际上相对重视远期效应；而Breslow检验以生存例数为权重，则相对重视了近期效应。本结果考虑对于X3因子来说，对生存率的远期影响较小而近期影响较大。

3 讨 论

近年来，随着影像技术的发展，甲胎蛋白用于早期筛查，肝癌的检出率提高。随着切除率的提高，特别是小肝癌的切除，在提高肝癌患者预后中起到重要作用。但仍有相当比例病人发现时已属中晚期，尤其是老年肝癌患者，脏器功能减退，合并其他疾病较多，能够手术切除的仅占少数。

多项随机试验报道了TACE在改善生存方面有肯定结果〔3，4〕。国内资料显示单独接受TACE治疗,1、2、3年生存率分别为50.2%、41.8%和16.7%,中位生存期为12个月〔5〕。本研究显示老年中晚期PLC病人施行TACE也能提高生存率，说明即使对于老年PLC患者，只要具有TACE适应证，排除禁忌证，应将TACE作为重要的姑息治疗手段之一。

系统化疗可以改善某些晚期肝癌患者的症状和生活质量。但迄今为止，FDA与欧盟均没有批准过任何一种化疗药物用于临床治疗肝癌。因其较明显的肝肾毒性，抵消了药物的有效性和生存获益，使临床应用受限。值得注意的是2010年ASCO年会上，秦叔逵等〔6〕牵头的大型Ⅲ期亚太地区研究(EACH研究)亚组分析结果显示，中国患者应用FOLFOX 4方案较单药DOX，显著延长了mOS及mPFS，提示在无法进行手术和介入治疗患者中，作用有限的系统化疗仍是重要选择。SHARP研究中，Llovet等〔7〕报告了多靶点药物索拉非尼治疗晚期HCC的Ⅲ期临床试验结果，与安慰剂比较，总生存率的风险比(HR)是0.69(95%CI：0.5～0.87；P=0.000 6)，mOS分别为10.7个月：7.9个月，但症状进展时间(TTSP)无差异。其后，亚洲进行的多中心Ⅲ期研究得出了与SHARP研究基本一致的结果〔8〕，mOS分别为6.2个月：4.1个月。本研究结果也显示化疗与靶向药物的施加，可延长老年患者的生存期。

中医药以“整体观”、“阴阳平衡”等独特视觉认识原发性肝癌，在长期实践中确立了辩证与辨病相结合的指导原则，本研究显示，单纯中医药治疗也能获得一定效果，中位生存时间达4个月。然而，现有的疗效评价指标尤其是瘤体变化难以体现中医药疗效优势，有必要在综合治疗中应注意监测治疗前后临床症状、肝功能、免疫功能的变化，重视生存质量问卷调查、总生存期等疗效指标，以客观评价中医药治疗PLC的疗效。

《2010年NCCN老年肿瘤指南》指出，应当重视老年患者的功能、预期寿命及并发症状况的评估，关注症状控制和管理，治疗尽可能避免减少寿命和功能损伤，使患者保持较好的生活质量和耐受性。PLC作为一种高复发倾向的恶性肿瘤，目前尚无一种单一的治疗手段能够有效遏制其治疗后的复发，在现阶段研究多模式综合治疗对于提高临床疗效具有重要意义。对于中晚期肝癌，采取包括TACE、RFA、放疗、系统化疗、免疫治疗、分子靶向以及中医药治疗等方法，能取得比单一疗法更佳的效果。本研究通过分析3种不同组合的纯中医或中西医结合治疗方法的远期疗效发现，微创治疗(TACE±RFA)+中医治疗的疗效与系统药物治疗(全身化疗/靶向药物)+中医治疗的远期疗效相似，两者对生存期的影响均与纯中医药治疗相比有差异(P<0.01)。对于老年临床分期为ⅡB及ⅢA期的PLC患者，选择中西医结合治疗能提高累计生存率，其中，中医药配合微创(TACE±RFA)治疗可能是其获得较长生存期的治疗模式。

4 参考文献

1中国抗癌协会肝癌专业委员会.原发性肝癌的临床诊断与分期标准〔J〕.实用癌症杂志,2001；16(6):672.

2周岱翰.中医肿瘤学〔M〕.北京：中国中医药出版社，2010:259-61.

3Llovet JM,Real MI,Montaa X,etal.Barcelona Liver Cancer Group.Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomized controlled trial〔J〕.Lancet,2002；359(9319):1734-9.

4Lo CM,Ngan H,Tso WK,etal.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma〔J〕.Hepatology,2002；35(5):1164-71.

5金 丰,王 东,杨志祥,等.358例肝细胞癌综合治疗的预后分析〔J〕.临床肿瘤学杂志,2010；15(5):418-24.

6秦叔逵,杨朝旭.晚期肝细胞癌系统化疗在中国的突破进展〔J〕.中国处方药,2010；100(7):40-1.

7Llovet J,Ricci S,Mazzaferro V,etal.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma〔J〕.New Engl J Med,2008；359(4):378-90.

8Cheng AL,Kang YK,Chen Z,etal.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a placebo-controlled trial〔J〕.Lancet Oncol,2009；10(1):25-34.