伏立康唑治疗高龄肺真菌感染患者疗效和肝毒性分析

南会兰 张 蕴 王丽莉 诸葛欣 肖广辉 陈宝元

(天津医科大学总医院老年病研究所，天津 300052)

伏立康唑具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，对念珠菌属具有广谱活性，对曲霉菌属真菌有杀菌作用。文献报道伏立康唑的不良反应主要集中于肝毒性和视觉异常〔1〕。伏立康唑的临床试验主要针对血液病、免疫功能缺陷、器官移植术后等成年及儿童患者〔1～4〕，高龄老年患者因为生理性器官功能退变、基础病及并发症多等病情复杂，病死率高，临床用药疗效及安全性尤为重要。因此，本文分析应用伏立康唑治疗侵袭性肺部真菌感染患者的疗效。

1 资料与方法

1.1入选对象 2008年1月至2013年1月使用伏立康唑的老年住院患者38例，其中男33例，女5例，中位年龄88(78～97)岁。参照2008年欧洲癌症研究和治疗组织和霉菌研究小组(EORTC/MSG)制定的侵袭性真菌感染(IFI)诊断标准〔5〕，诊断情况为确诊1例(血培养阳性)，临床诊断23例，拟诊14例。应用伏立康唑前急性生理与慢性健康评分(APACHE)Ⅱ评分中位数16(6～35)分。并发恶性肿瘤8例、肾功能不全8例、2型糖尿病9例、气管插管或切开13例、慢性阻塞性肺病16例、中心静脉置管23例、胃肠外营养23例。

1.2检出真菌情况 检出真菌23例，1例为血培养白色念珠菌；其余均为痰培养：分别为白色念珠菌11例，曲霉菌4例，热带假丝酵母菌4例，近平滑假丝酵母菌2例，季也蒙假丝酵母菌1例。同时检出细菌25例，其中G-杆菌感染20例，主要为绿脓杆菌、鲍曼不动、肺炎克雷伯杆菌；G+球菌感染5例，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌2例，甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌1例，表皮葡萄球菌2例。

1.3影像表现 无明显特异影像学表现，胸部X线或CT主要表现为磨玻璃密度、斑片影、实变影及胸腔积液等，未见曲菌球、新月征等典型表现。

1.4相关治疗 38例患者均曾接受过广谱抗生素治疗，以美罗培南、头孢吡肟、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦钠为主；8例近3 w内用过较大剂量糖皮质激素。10例应用过其他抗真菌药物后疗效不佳或不能耐受，才开始应用伏立康唑，分别为：①氟康唑8例，疗效不佳；②伊曲康唑1例，疗效不佳；③卡泊芬净1例，因白细胞减少换药。

1.5用药方法 12例全程静脉用药，首日给予负荷剂量(6 mg/kg)静脉滴注，每12 h应用1次(q 12 h)，用药24 h后改为维持剂量(4 mg/kg)，q 12 h。6例起始即口服，200 mg，q 12 h。20例静脉滴注给药后据病情改为口服序贯治疗。全组静脉用药的中位时间为12(4～28)d；口服给药中位时间13(11～22)d；序贯治疗总疗程中位时间为28(18～50)d。观察患者症状、体征变化，治疗过程中每周测一次血常规、尿常规、肝肾功能及1-3-β-D-葡萄糖检测(G试验)并留取血、痰标本进行培养。

1.6疗效 评定标准根据国家卫生部颁发的《抗菌药物临床试验指导原则》，以痊愈、显效、进步、无效( 死亡) 判断疗效，痊愈率与显效率之和为总有效率。伏立康唑治疗后，痊愈11例，显效12例，进步9例，无效6例(均死亡)，治疗总有效率为60.5%。均有不同程度发热，体温波动于37.5℃～39.2℃，退热天数为(6.0±3.0) d，治疗后4～8 d咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状改善，肺内干湿啰音减少，影像表现支持。G试验阳性者26例，治疗后数值下降或转阴性者18例，治疗后仍为阳性或更高者8例。5例治疗前后始终阴性。

1.7肝毒性反应 患者肝功能指标若>3倍正常上限值和>5倍基线值视为出现肝毒性反应。原无肝功异常者8例；有轻度肝功异常基础者3例。肝功能异常主要表现为天门冬氮酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)升高，尤以GGT为主，可达基础值的25倍，AST、ALP升高约2～5倍，丙氨酸氨基转移酶(ALT)无明显异常。其中9例患者无胆红素升高，其余2例中1例为原合并黄疸患者用药后黄疸轻度加重，1例用药后出现轻度黄疸。肝酶达峰时间主要在用药1～2 w。3例患者因肝毒性反应停药，经保肝治疗后4 w内渐恢复至基线水平；其余8例保肝及对症支持治疗同时继续应用伏立康唑，肝功能无进一步恶化，停药后4例存活患者肝功能逐渐恢复至基线水平。5例用药前合并有肝功能轻度异常患者，用药后无进一步恶化。见表1。

表1 肝毒性反应情况

2 讨 论

高龄患者常合并多种基础疾病，各脏器功能潜在降低，临床情况相对复杂。糖尿病、恶性肿瘤、营养状况差、入住重症监护病房及各种体内导管的植入等因素使其免疫功能低下，导致侵袭性真菌感染逐渐增多，并且病死率高较难获得微生物学资料是这类患者真菌感染的主要临床特点之一。表现在真菌感染病原体培养阳性率不高，有创检查难以实施或封闭无菌腔体液标本(如血液、胸水等)真菌培养阳性者少。多数情况下只能根据临床经验或典型的影像学表现进行判断，这就决定了抗真菌治疗绝大多数是经验性治疗。经验治疗的药物选择必须考虑所用药物的有效性、安全性、药物之间的相互作用和治疗费用等。目前治疗侵袭性真菌感染的药物主要有三唑类如氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑；多烯类如两性霉素B；棘白菌素类如卡泊芬净等。其中氟康唑对曲霉菌及某些念珠菌属无抗菌活性，对白色念珠菌耐药率呈增高趋势，本组8例先期应用氟康唑病人均无效，其中5例为白色念珠菌。伏立康唑属第二代合成的氟康唑衍生物，对各种酵母菌、丝状真菌、曲霉菌具有广谱活性。

多中心、随机试验发现对非白细胞减少的念珠菌血症病人，伏立康唑与二性霉素B疗效相当，且更少的毒副作用及肾毒性反应〔6〕。伏立康唑应用于血液病患者干细胞移植后预防侵袭性真菌感染，效果良好而且具有良好的耐受性〔7〕。Jacobs等〔8〕观察113例成人急性侵袭性真菌病患者应用伏立康唑后有良好疗效(58.3%)，耐受良好。本组病例提示伏立康唑对于老年肺部真菌感染病人有较高疗效，且起效较快，用药第四天咳嗽、咳痰等症状开始好转，6 d左右退热，与成人组研究结果一致〔8〕。

Somchit等〔9〕大鼠动物实验发现，腹腔注射大剂量伏立康唑并不会引起明显的肝肾毒性。有Meta分析显示伏立康唑较氟康唑肝毒性反应为多(20%)，但一般并不致停药〔2〕。

本研究参考多项国外研究，将发生肝毒性反应的标准判定为ALT、AST、ALP、GGT、TBIL>3倍正常上限值和>5倍基础值〔1，10〕。据此标准本研究发生肝毒性反应为28.9%(11/38)，与普通成年人(20%)相比肝毒性发生比例升高〔2〕。本研究结果提示伏立康唑应用于高龄老年患者应密切监测肝功能情况。

3 参考文献

1Gorski E，Esterly JS，Postelnick M，etal.Evaluation of hepatotoxicity with off-label oral-treatment doses of voriconazole for invasive fungal infections 〔J〕.Ant Age Chem，2011；55(1)：184-9.

2Wang JL，Chang CH，Yinong YX，etal.Systematic review and meta-analysis of the tolerability and hepatotoxicity of antifungals in empirical and definitive therapy for invasive fungal infection〔J〕.Ant Agents Chem，2010；54(6)：2409-19.

3吴玉红，付 蓉，阮二宝，等.伏立康唑治疗血液病侵袭性真菌感染93例报道〔J〕.中国实用内科杂志，2010；4(30)：376-9.

4俞志勇，张晓颖，李渤涛，等.伏立康唑在恶性血液病患者真菌感染中的应用〔J〕.中华医院感染学杂志，2009；19(10)：1273-5.

5De Pauw B，Walsh TJ，Donnelly JP，etal.Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/invasive fungal infections cooperative group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group 〔J〕.Clin Infect Dis，2008；46(12)：1813-21.

6Kullberg BJ，Sobel JD，Ruhnke M，etal.Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients：a randomised non-inferiority trial〔J〕.Lancet，2005；366(9495)：1435-42.

7Hicheri Y，Cook G，Cordonnier C.Antifungal prophylaxis in haematology patients：the role of voriconazole〔J〕.Clin Microbiol Infect，2012；18(Suppl 2)：1-15.

8Jacobs F，Selleslag D，Aoun M，etal.An observational efficacy and safety analysis of the treatment of acute invasive aspergillosis using voriconazole〔J〕.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2012；31(6)：1173-9.

9Somchit N，Chung JH，Yaacob A，etal.Lack of hepato- and nephrotoxicity induced by antifungal drug voriconazole in laboratory rats 〔J〕.Drug Chem Toxicol，2012；35(3)：304-9.

10Levin MD，den Hollander JG，van der Holt B，etal.Hepatotoxicity of oral and intravenous voriconazole in relation to cytochrome P450 polymorphisms〔J〕.J Antimicrob Chemother，2007；60(5)：1104-7.