Graves病患者血尿酸水平与腰椎骨密度的关系

郑 焱 郑芬萍 李 红

(浙江大学医学院附属邵逸夫医院内分泌科，浙江 杭州 310016)

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)的病因复杂，以Graves病(GD)最常见，GD本身可影响骨代谢，引起甲亢性骨病，最终可导致骨质疏松(OP)，这是一种以低骨量和骨微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。GD患者甲状腺激素水平增高，可引起血尿酸(UA)浓度改变，易合并高尿酸血症，关于GD患者UA水平与骨密度(BMD)的关系研究较少。本研究旨在探讨GD患者UA水平与腰椎BMD的关系，并分析GD患者BMD的影响因素，以便及早采取有效防治对策。

1 资料与方法

1.1对象及分组 选择2010年5月至2011年10月在邵逸夫医院内分泌科住院的GD患者72例为病例组，其中女39例(54.2%)，男33例(45.8%)；年龄17～49岁，平均(36.22±8.48)岁；GD病程0.5个月～20年，中位病程4.0年；平均体重指数(BMI)(21.26±2.26)kg/m2。GD合并高尿酸血症39例，其中女20例(51.3%)，男19例(48.7%)；年龄23～ 49岁，平均(37±7.83)岁；病程5个月～20年，中位病程4.0年；GD合并血尿酸正常组33人，其中女19例(57.6%)，男14例(42.4%)；年龄17～49岁，平均(35.71±9.39)岁；病程5个月～25年，中位病程5.0年。所有患者均符合美国甲状腺学会和《实用内科学》(第13版)的GD诊断标准，均经甲状腺功能、甲状腺B超、甲状腺单光子发射型计算机断层扫描(ECT)+摄锝率等检查确诊。高尿酸血症定义为女性UA≥360 μmol/L，男性UA≥420 μmol/L。

随机选取门诊同期性别、年龄和BMI匹配的甲状腺功能及UA均正常的体检者39例为对照组，其中女21例(53.8%)，男18例(46.2%)；年龄20～47岁,平均(35.52±7.91)岁；平均BMI(22.74±2.09) kg/m2，排除既往甲状腺功能异常病史。

所有研究对象均排除肝、肾疾病、骨关节病、糖尿病、血液病、恶性肿瘤、急慢性感染及其他自身免疫性疾病和继发性OP等疾病。未服用钙剂、维生素D、对尿酸代谢有影响的药物及可引起骨代谢异常的激素类、抗癫痫类等药物。因绝经期对女性患者BMD影响较大，故排除绝经后女性患者。

1.2研究方法 相关生化指标测定：普通饮食条件下清晨空腹抽取静脉血，血25羟基维生素D〔25(OH)D〕测定使用酶联免疫分析(ELISA，Cobas公司)，血清骨特异性碱性磷酸酶(Ostase)测定(化学发光免疫法，贝克曼库尔特有限公司)。Beckman LX20生化仪测定血钙(Ca)、血磷(P)、碱性磷酸酶(ALP)、血尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)等生化指标，空腹血糖(FPG)以葡萄糖氧化酶法测定，甲状腺功能(TT3、TT4、FT3、FT4、TSH)测定使用自动电化学发光分析仪检测。

腰椎BMD测量及结果判断：采用Lunar Prodigy双能X线骨密度仪 (DEXA，美国GE公司) 由专人负责，测量每位受试者腰椎正位(L2～L4)的BMD值(g/cm2)，按照世界卫生组织(WHO)推荐的诊断标准：与健康同性别骨量峰值(T值)比较，T值≥-1.0SD为骨量正常，-2.5SD～-1.0SD为骨量减少，≤-2.5SD为OP，BMD降低程度符合OP诊断标准且伴有一处或多处骨折时为严重OP。

2 结 果

2.1一般资料比较 与对照组比较，GD伴高尿酸血症及GD伴UA正常组血UA、TT3、TT4、FT3、FT4、Ca、P、ALP、Ostase均增高(P<0.01)，而BMI、TSH、Cr、TC、25(OH)D、腰椎BMD则均降低(P<0.01)；三组年龄、性别比例、舒张压(DBP)、FPG、TG、BUN水平无显著差异(P>0.05)；GD伴高尿酸血症组TT4、FT3、UA、Cr、ALP、Ostase水平显著高于GD伴血尿酸正常组高(P<0.05 或0.01)，而腰椎BMD则显著低于后者(P<0.01)，二者间甲亢病程、收缩压(SBP)、DBP、FPG、TG、TC、ALT、AST、BUN、Ca、P及25(OH)D无显著差异(P>0.05)； SBP、ALT、AST仅在GD伴高尿酸血症组高于对照组(P<0.05)，而上述指标在GD伴UA正常组与对照组之间并无差异(P>0.05)。见表1。

表1 各组间一般临床资料

2.2不同组别骨量丢失比例的差异 对照组未见腰椎骨量减少或OP者，即无骨量丢失发生。GD患者(伴高尿酸血症和正常UA者)骨量减少比例为43.1%(31/72)，OP比例为16.7%(12/72)，骨量丢失比例达59.8%(43/72)。GD伴血尿酸正常组中有 27.3%(9/33)伴骨量减少，12.1%(4/33)伴OP，即共39.4%(13/33)伴骨量丢失，其骨量减少和OP发生比例显著高于对照组(P<0.01或0.05)；GD伴高尿酸血症组中有56.4%(22/39)伴骨量减少，20.5%(8/39)伴OP，即共76.9%(30/39)患者伴骨量丢失，其骨量减少和OP发生比例显著高于对照组(P<0.01)，骨量减少及骨量丢失比例亦均高于GD伴UA正常组(P<0.05或0.01)。见表1。

2.3影响GD患者腰椎骨量丢失的主要危险因素分析 Pearson相关分析显示：GD组年龄、ALP(log)、Ostase(log)、TT3、TT4、FT3、UA、SBP、TC及Cr与腰椎BMD水平呈显著负相关(r=-0.661,-0.909,-0.793,-0.681,-0.476,-0.761,-0.651,-0.310,-0.354,-0.579,均P<0.01)；TSH及25(OH)D与腰椎BMD水平呈正相关(r=0.554,0.579,均P<0.01)，而性别、病程、BMI、Ca、P、FT4、TG、ALT、AST、BUN与腰椎BMD水平无显著相关性(P>0.05)。以上述与腰椎BMD水平显著相关的变量为自变量(因TT3与FT3、ALP与Ostase显著共线性相关，故选择性进入自变量TT3和Ostase)，以腰椎骨量是(1)否(0)丢失为应变量，行二分类Logistic回归分析，结果显示，年龄(OR=1.112，95%CI1.014～1.220，P=0.024)、TT4(OR=1.138，95%CI0.999～1.297，P=0.051)及UA(OR值1.015，95%CI1.003～1.026，P=0.013)为GD患者腰椎骨量丢失的独立危险因素。

3 讨 论

甲状腺激素对骨代谢的影响已成共识，甲状腺激素与骨生长代谢密切相关，一定水平的甲状腺激素水平对骨骼正常发育非常重要，但大量甲状腺激素可影响骨代谢。文献〔1〕报道甲亢患者骨量丢失发生率在20%～50%，本研究结果与文献报道相近。

高甲状腺激素水平是导致骨量降低的主要因素〔2〕，本研究结果支持甲状腺激素水平能影响GD患者骨代谢。高甲状激素可通过核受体激活成骨细胞和破骨细胞，由于破骨细胞的活性高于成骨细胞的活性，骨吸收大于骨形成，继而导致骨重建失衡，导致骨量减少，出现OP〔3〕。本研究也发现，GD患者血Ca、血P水平高于正常对照组，考虑为骨吸收占主导地位，骨脱钙明显所致；而成骨指标ALP以及骨特异性ALP(Ostase)均显著高于正常对照组，且与腰椎骨量呈显著负相关性，亦提示GD患者在骨吸收增加时骨形成系代偿性增加，而这与Olkawa等〔4〕的研究一致。

维生素D是维持骨和矿物质平衡的最主要因素之一。本研究发现GD患者25(OH)D水平显著低于甲功正常者，而对日本甲亢妇女的研究亦有类似发现〔5〕，低维生素D水平可影响肠道钙(磷)的吸收，导致粪便中钙的流失，增加了GD患者OP发生风险〔6〕。甲亢影响维生素D水平的机制不清，有学者认为极可能与甲亢患者维生素D清除增加有关〔7〕。

甲亢患者常常合并UA水平增高〔8〕，而后者亦与骨代谢相关，但UA增高是否参与甲亢骨量丢失的发生并不明确。本研究提示甲亢可影响UA代谢；另外表明GD可能通过UA代谢继而影响骨和矿物质代谢。目前关于甲状腺功能亢进影响UA的原因尚无定论，Sato等〔8〕认为GD可引起显著的高UA症，有学者报道GD导致高UA症的机制为高浓度的甲状腺激素使人体处于高代谢状态，通过促进嘌呤核苷酸转化，可导致ATP大量消耗，使AMP形成过多，从而使UA产生增多，另外甲状腺激素抑制肾小管排泄尿酸也是GD患者UA增高的一个原因〔9〕。而高UA血症影响BMD的原因可能与高UA直接损伤供应骨骼的血管内皮功能、高UA增加血黏度从而影响骨骼血供〔10,11〕导致骨量丢失有关；另外UA过高可致UA结晶在关节腔周围沉积，引起急性炎症反复发作，对骨骼的机械刺激减弱，导致骨形成减少，骨吸收增加〔12〕；而近来有体外研究表明，UA结晶可抑制成骨细胞的生成，并加强破骨细胞的作用〔13,14〕。

综上，GD可伴有不同程度的UA代谢紊乱，GD患者血UA增高而腰椎BMD降低；GD患者中，伴高UA血症者更易发生腰椎骨量丢失；而年龄、血UA水平、TT4是GD患者腰椎骨量丢失的独立危险因素，高甲状腺激素血症与UA共存更易发生骨量丢失。因此，对GD患者，特别是伴有高UA血症的患者，在治疗甲亢以及骨病的同时，不可忽视高UA血症的治疗。在临床工作中将血UA测定列入GD的常规检查非常必要，这对于早期预防和治疗甲亢相关性骨病有一定的指导意义。基于本研究系横断面研究，样本量不够大，分析的危险因素数量有限且缺乏PTH、尿钙、尿磷及骨吸收标志物检测，故无法进一步明确UA与GD是单独作用还是协同作用导致OP，亦无法明确GD患者中UA与骨量丢失间的因果关系，有待今后更大样本、多中心研究进一步明确UA和GD患者骨代谢的关系及其机制。

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