分子靶向药物治疗非小细胞肺癌相关恶性胸腔积液和恶性心包积液

王成祥 杨志广 邵国光

(吉林大学白求恩第一医院胸外科，吉林 长春 130021)

肺癌大多数起源于支气管黏膜上皮，其发病率和死亡率较高〔1〕。在肺癌的发展过程中，部分患者伴有并发的恶性胸腔及心包积液。其中老年患者又是一个特殊群体，年龄大、体质相对较差，基础病较多，器官功能储备差。因此对于老年患者的恶性胸腔积液治疗不同于其他年龄段的患者。本文采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗老年恶性胸腔、心包积液，取得了较好效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择11例晚期老年恶性胸腔积液患者，经过胸部CT、细胞学检查等确诊，其中，男5例，女6例；年龄62～80〔平均(72.5±9.7)岁〕。患者的病理类型均为腺癌，其中2例患者同时伴有恶性心包积液，1例为化疗失败，余患为无法耐受化疗或不接受化疗。健康状况PS评分均>1，预计生存期>3个月，其中7例经过EGFR基因突变检测提示阳性，4例未检测。经济条件允许，且治疗前血常规无明显异常。

1.2治疗方法 所有患者通过硅胶管及J型引流管引流胸腔积液及心包积液，引流液为血性液体或淡黄色液体。胸腔引流排液量控制在第1天600 ml，第2天1 000～2 000 ml，心包积液每天引流量为150 ml。4～5 d后，胸前积液24 h引流量仍>300 ml，心包积液引流量24 h仍>100 ml。入组患者均被告知治疗方案内容后征得患方同意，给予患者口服基因靶向药物厄洛替尼150 mg 1次/d，吉非替尼250 mg 1次/d或者埃克替尼125 mg，3次/d。

1.3观察指标 观察24 h胸腔积液引流量及心包积液引流量。观察有无基因靶向药物常见的不良反应：皮疹、腹泻、食欲减低等；血常规有无明显异常及患者一般状态是否改善。

2 结 果

2.1疗效评估 (1)11例患者均在用药5～11 d内胸引量减少至24 h<100 ml；心包积液引流量<30 ml。继续留置引流管5～10 d后，在排除引流管阻塞的情况下，胸腔与心包腔引流管均无液体引出。(2)行肺部CT检查未发现胸腔内积液包裹。肿瘤大小无增大趋势，其中1例80岁患者用药50 d后复查肺部CT可见肿物与积液基本消失。余患也可发现肿物有所减小。见图1。

2.2副反应 服用药物过程中5例出现轻度皮疹，1例皮疹较重但均可耐受，4例出现轻度腹泻，经对症处理均可耐受。全组未见明显血小板降低和肺纤维化。

2.3随诊 11例患者随访过程中有1例失访，1例应用药物6个月后出现全身多发转移导致死亡，2例服药生存期>3年，其中80岁老年患者为3年6个月，其余患者仍然存活随访中，且复查肺部CT未见积液复发及肿物增大。

图1 1例80岁患者服药前后CT改变

3 讨 论

恶性心包积液的产生是由于肿瘤细胞弥散性的广泛播散在心包腔表面，引起心包本身分泌或(和)重吸收心包积液的机能受到损害所致〔2〕。恶性胸腔积液的产生机制比较复杂，通常分为肿瘤直接侵犯和间接转移两种形式〔3，4〕：一方面肿瘤直接侵犯胸膜血管或释放炎性介质，使毛细血管通透性增加，受侵周围的胸膜炎性反应与胸膜表面的通透性增加，液体和蛋白渗出进入胸腔，产生大量渗出性胸腔积液;另一方面肿瘤侵犯淋巴管，尤其是堵塞胸腔下部、膈面和纵隔的壁层胸膜淋巴孔，导致单位时间内的胸腔积液吸收量大大减少，加之恶性肿瘤慢性耗损，导致低蛋白血症，引起漏出性胸腔积液，从而形成恶性胸腔积液。有研究〔5〕表明血管内皮生长因子(VEGF)在恶性胸腔积液中起到重要作用，在肺癌的胸膜侵袭和转移过程中，首先VEGF刺激胸膜上肿瘤新生血管的形成，其次导致胸膜上毛细血管的通透性增加，促使胸液的形成。这也揭示了术中常看到肺癌胸膜转移结节其周围毛细血管丰富且呈环状的现象。恶性胸腔积液及恶性心包积液的出现，表示患者的癌变已经扩散，癌症已经到了晚期，且随着恶性胸腔积液及恶性心包积液增长,患者常伴有胸闷、气急、心悸、不能平卧、端坐呼吸和心脏压塞等症状，但也有一部分老年患者没有明显症状。且由于胸膜特殊解剖学特点，对全身化疗敏感性差，很难使胸腔内达到有效的药物浓度，在临床治疗是一个难点〔6〕。目前用来治疗老年恶性胸腔积液的方法有几种，其中以硬化剂治疗及胸腔镜手术治疗最佳。常用的温和性硬化刺激药物有博来霉素、四环素及生物免疫制剂等, 博来霉素较为常用，对恶性胸水单药有效率为64%〔7〕，无骨髓抑制及免疫抑制作用，局部刺激较轻，耐受性较好，且不影响同时接受化疗〔8〕。四环素由于静脉使用受到限制，导致胸腔内注入也很少应用，而硬化刺激药物如阿霉素、多柔比星、氮芥等，由于不良反应严重,局部胸腔刺激性大，基本不用于老年患者。生物免疫治疗目前较常用的有白介素-2、胞壁佳、香菇多糖、高聚金葡素等，与化疗药物相比具有不良反应较少、有效率较高的特点，已成为目前治疗恶性胸腔积液的主要方法之一〔9〕。临床上常见为化疗药物联合生物免疫制剂治疗恶性胸腔积液，且好于单药治疗。采用中医中药如康莱特、消癌平、揽香烯乳等单用或与其他药物联用胸腔内注射治疗亦可取得一定的疗效,且毒副反应小，适合老年患者治疗。喷入粉状及注入糊状消毒滑石粉也能有效地控制恶性胸腔积液,有效率达96%，其主要不良反应为胸痛及发热，适合老年患者。有文献报道用超大剂量顺铂(DDP)胸腔内灌注,同时给予静脉滴注硫代硫酸钠中和、解毒血液内DDP的方法治疗恶性胸腔积液,有效率达90%〔10〕。虽然疗效较为确切，但细胞毒药物的缺点为毒副反应较大,影响后续的全身化疗，因此很少应用于老年患者。目前临床上常通过胸腔镜行胸膜固定术治疗恶性胸腔积液，因操作较简单，对老年患者具有很好的耐受性且费用低，效果良好。恶性心包积液与恶性胸腔积液方法基本类似，先采用心包腔内置管引流术，以DDP为基础的腔内化疗、生物反应调节剂腔内注射、腔内DDP联合生物反应调节剂、博莱霉素腔内灌注的方法可使心包积液近期有效率达到76%～100%,不良反应轻,患者耐受性好〔11〕，外科手术多以心包开窗引流、心包切除术、开胸或电视胸腔镜下心包切开术,也取得了较为满意的效果，但需结合患者实际情况选择术式。

厄洛替尼、吉非替尼包括近期国产的埃克替尼等基因靶向药物自问世以来，特别是近3年来其对肺癌治疗的作用日益体现，其作用机制因EGFR突变发生部位主要集中在胞内段编码结构域(外显子18-21)，包括外显子19的缺失突变(delE746-A750)和外显子21点突变(L858R)〔12,13〕，两者占EGFR激酶全部突变的90%以上，其与 EGFR-TKIs的敏感性有关；另外还有外显子18点突变(G719S)和外显子20插入突变，前者属于EGFR-TKI的敏感突变，后者则与EGFR-TKI的耐药性相关〔14〕。EGFR-TKIs通过与ATP或底物竞争性结合胞外的配体结合位点，阻断EGFR分子内酪氨酸的自身磷酸化及酪氨酸激酶的活化，抑制EGFR同源或与ERBB3异源二聚体的形成，从而抑制EGFR激活，阻止下游信号转导，抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡、抑制血管生成和肿瘤细胞转移〔15〕,从而用于治疗肺癌。

4 参考文献

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9陈鸿义,王 俊.现代胸腔镜外科学〔M〕.北京:人民卫生出版社, 1997：71-8.

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11吴艳芳，于 雷，王金万.恶性心包积液的内科治疗进展〔J〕.癌症进展，2007；5(4)：352-4.

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15刘慧慧，王孟昭，胡 克，等.EGFR-TKI在非小细胞肺癌中耐药机制的研究进展〔J〕.中国肺癌杂志，2013；16(10)：535-40.