吡格列酮联合二甲双胍对2型糖尿病患者胰岛素抵抗及脂肪细胞因子水平的影响

李鸿娟 张东辉 刘海津

(新乡市第二人民医院内分泌科，河南 新乡 453000)

2型糖尿病(T2DM)是一种常见的慢性疾病，约占糖尿病患者的90%以上〔1〕。胰岛素抵抗被认为是T2DM发病的中心环节，国外有研究〔2〕报道，约有92%的T2DM患者存在不同程度的胰岛素抵抗，且贯穿于T2DM发生和发展的全过程。因此T2DM的治疗应在血糖控制的基础上重视保护患者胰岛细胞功能。吡格列酮和二甲双胍是临床上常用的两种降糖药物，可以通过不同途径改善胰岛素抵抗〔3〕。我院应用吡格列酮联合二甲双胍治疗T2DM取得了较好的疗效，本文旨在探讨吡格列酮联合二甲双胍对患者胰岛素抵抗及脂肪细胞因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 我院2012年1月至2013年3月收治的T2DM患者72例，诊断标准参照1999年WHO糖尿病诊断分型标准〔4〕，所有患者经过固定剂量磺酰脲类或α糖苷酶抑制剂治疗4 w以上血糖控制不理想〔糖化血红蛋白(HbA1c)>7.0%〕，存在胰岛素不敏感或敏感性降低，且未用胰岛素治疗。72例患者被随机分为研究组和对照组，研究组36例，男21例，女15例，年龄60～80〔平均(72.7±6.8)〕岁，体重指数(BMI)22～26 kg/m2，平均(24.5±1.7)kg/m2，空腹血糖(FPG)7.8～14.0 mmol/L，平均(10.1±1.8)mmol/L，HbA1c>7.0%，平均(9.0±1.1)%。对照组36例，男22例，女14例，年龄60～80〔平均(72.2±6.5)〕岁，BMI 22～26 kg/m2，平均(24.2±1.8)kg/m2，FPG 7.8～14.0 mmol/L，平均(10.2±1.7)mmol/L，HbA1c>7.0%，平均(8.8±1.2)%。所有患者排除心、脑、肝、肾等脏器功能障碍、感染、酮症酸中毒等并发症。两组患者一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 所有患者尽量保持稳定的饮食和适当的运动量，对照组患者早餐后口服二甲双胍(贵州天安药业股份有限公司生产，批号：国药准字H52020960，规格0.25 g)500 mg，晚餐后口服二甲双胍500 mg，观察组患者早餐后口服盐酸吡格列酮(杭州中美华东制药有限公司生产，批号：国药准字H20050500，规格15 mg)30 mg，二甲双胍250 mg，晚餐后口服二甲双胍500 mg。用药1个月后根据患者血糖情况调节用药量，治疗6个月。

1.3观察指标 治疗前后测量患者身高、体重，计算BMI，观察两组患者治疗前后FPG、餐后2 h血糖(2 hPBG)、HbA1c、空腹胰岛素(F-INS)，并计算胰岛素抵抗指数(Homa IR)，Homa IR= FPG×F-INS/22.5〔5〕。血糖测定应用葡萄糖氧化酶法，HbA1c测定应用低压液相法，F-INS测定应用化学发光法。并应用酶联免疫吸附法(ELISA)检验两组治疗前后血浆瘦素和脂联素水平。

1.4统计学方法 应用SPSS17.0软件进行t检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后血糖控制及胰岛素抵抗情况比较 治疗后两组患者FPG、2 h PBG、HbAlc和Homa IR均显著降低，F-INS显著升高(均P<0.05)；治疗后研究组2 h PBG、HbAlc和Homa IR显著低于对照组，F-INS显著高于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血糖控制情况及胰岛素抵抗情况比较

2.2两组患者治疗前后血清瘦素、脂联素水平比较 治疗前两组瘦素和脂联素比较无统计学差异(均P>0.05)，治疗结束后两组患者血清瘦素均显著降低，血清脂联素显著升高(均P<0.05)，研究组血清瘦素显著低于对照组，血清脂联素显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清瘦素、脂联素水平比较

2.3两组不良反应比较 治疗期间研究组出现2例水肿，1例恶心，对照组出现2例胃部不适，经调整剂量后症状消失。

3 讨 论

目前研究表明，T2DM主要存在3种代谢异常：胰岛β细胞分泌胰岛素障碍；外周组织(主要是肌肉、脂肪和肝)对胰岛素的抵抗；肝脏糖输出增加〔6〕。胰岛素抵抗早于糖尿病发病而出现。Geerts等〔7〕研究发现83%～92%的T2DM患者存在不同程度的胰岛素抵抗，而从糖耐量正常到糖耐量受损，再到T2DM患者Homa IR逐渐加重。因此，在T2DM的治疗中应在血糖控制的基础上重视保护患者胰岛细胞功能，减轻患者胰岛素抵抗。

二甲双胍是临床上常用的口服降糖药物，它可以通过延缓葡萄糖的吸收，抑制肝、肾过度的糖原异生，起到降低血糖的作用。研究〔8〕表明，二甲双胍可以通过增加细胞表面胰岛素受体数目，从而提高外周组织对胰岛素的敏感性，增加外周组织对葡萄糖的应用，改善T2DM患者胰岛素抵抗现象。而吡格列酮是噻唑烷二酮类药物，该药物主要通过激活过氧化物酶增殖体激活受体(PPARγ)〔9〕，提高外周组织的葡萄糖代谢，具有很高的胰岛素增敏作用，可以有效改善患者胰岛素抵抗作用。本研究结果表明吡格列酮联合二甲双胍治疗T2DM疗效优于单独应用二甲双胍治疗，其原因主要为吡格列酮和二甲双胍改善胰岛素敏感性的机制不同，两者联合应用可以起到协同作用。

瘦素和脂联素主要由脂肪组织分泌〔10〕，而脂肪组织是特殊的内分泌细胞，其产生的多种细胞因子是胰岛素抵抗形成的重要环节。目前研究表明，瘦素与肥胖、CHD、糖尿病等有密切关系〔11，12〕。而动物实验证实瘦素缺乏会导致肥胖和胰岛素抵抗，在糖尿病前期患者往往伴有高瘦素血症〔13〕。本研究表明二甲双胍和吡格列酮可以通过调节T2DM患者瘦素和脂联素水平，改善患者体内代谢平衡，而T2DM患者瘦素和脂联素失调可能是糖尿病发病和胰岛素抵抗的重要原因之一。另外吡格列酮联合二甲双胍对患者瘦素和脂联素水平改善有更好的作用。

综上，吡格列酮联合二甲双胍治疗可以有效调节T2DM患者瘦素和脂联素水平，进一步改善患者胰岛素抵抗。

4 参考文献

1赵东波，何 扬，孙 辽，等.厄贝沙坦联合吡格列酮对糖尿病肾病尿VEGF水平的影响〔J〕.现代生物医学进展，2012；12(24)：4714-7.

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3Nakano K，Hasegawa G，Fukui M，etal.Effect of pioglitazone on various parameters of insulin resistance including lipoprotein subclass according to partide size by a gel-permeation high-performance liquid chromatography in newly diagnosed patients with type 2 diabetes〔J〕.Endocr J，2010；57(5)：423-30.

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5罗静思，夏 宁.罗格列酮与胰岛素信号传递中的IRS-2、FOXO1及胰岛素抵抗关系的研究进展〔J〕.广西医学，2010；32(5)：592-5.

6戚 筠，杨 杨.吡格列酮联用二甲双胍对新发2型糖尿病Fins、HOMA-IR和ISI指标的影响〔J〕.中国现代药物应用，2013；7(8)：101-2.

7Geerts BF，van Dongen MG，Flameling B，etal.Hydrolyzed casein decreases postprandial glucose concentrations in T2DM patients irrespective of leucine content〔J〕.J Diet Suppl，2011；8(3)：280-92.

8罗建华，李占伟，黄 海，等.吡格列酮对非肥胖糖尿病小鼠脾细胞分化的调节机制〔J〕.广东医学，2013；34(3)：349-51.

9孟 梅，马维青，陶存武，等.肥胖初发2型糖尿病患者早期降糖治疗对血胰高血糖素、C肽的影响〔J〕.中日友好医院学报，2013；27(1)：21-4.

10Kulkarni SS，Salehzadeh F，Fritz T，etal.Mitochondrial regulators of fatty acid metabolism reflect metabolic dysfunction in type 2 diabetes mellitus〔J〕.Metabolism，2012；61(2)：175-85.

11倪一虹，庄向华，黄建安.不同血糖水平老年人脂联素、瘦素水平及其比值与胰岛素抵抗的相关性〔J〕.中国老年学杂志，2012；32(10)：2008-10.

12Van der Zijl NJ，Serné EH，Goossens GH，etal.Valsartan-induced improvement in insulin sensitivity is not paralleled by changes in microvascular function in individuals with impaired glucose metabolism〔J〕.J Hypertens，2011；29(10)：1955-62.

13Sun WL，Chen LL，Zhang SZ，etal.Inflammatory cytokines，adiponectin，insulin resistance and metabolic control after periodontal intervention in patients with type 2 diabetes and chronic periodontitis〔J〕.Intern Med，2011；50(15)：1569-74.