来氟米特联合糖皮质激素治疗原发性难治性肾病综合征患者的临床效果及对炎性细胞因子水平的影响

王丽雅

[摘要] 目的 观察来氟米特联合糖皮质激素治疗原发性难治性肾病综合征患者的临床效果及对炎性细胞因子水平的影响，指导临床合理治疗。 方法 选择我院2011年3月~2013年11月收治的60例原发性难治性肾病综合征作为试验对象，按治疗方法差异随机分为观察组30例和对照组30例，对照组给予泼尼松标准疗程治疗，1mg/（kg·d），连用12周，观察组在对照组的基础上再给予来氟米特，起始剂量为50mg/d顿服，服用3d后减量至20mg/d顿服，连用12周，治疗前后检测血清总蛋白、血清白蛋白、尿蛋白及肾功能指标，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测治疗前后IL-8、TNF-α水平，评判两组临床疗效。 结果 （1）观察组和对照组治疗后尿蛋白、尿素氮、血肌酐明显低于治疗前（均P＜0.05），观察组治疗后尿蛋白、尿素氮、血肌酐明显低于对照组（均P＜0.05）；（2）观察组和对照组治疗后血清总蛋白、血清白蛋白明显高于治疗前（均P＜0.05），观察组血清总蛋白、血清白蛋白明显高于对照组（均P＜0.05）；（3）观察组和对照组治疗后IL-8、TNF-α明显低于治疗前（均P＜0.05），观察组治疗后IL-8、TNF-α明显低于对照组（均P＜0.05）；（4）观察组的临床总有效率明显高于对照组（P＜0.01）。 结论 来氟米特联合糖皮质激素治疗原发性难治性肾病综合征患者的临床疗效确切，能够有效调节炎性细胞因子水平，抑制肾病炎症反应，从而改善肾功能、降低尿蛋白、升高血清蛋白，抑制疾病进展，临床疗效明显提高，值得临床推广使用。

[关键词] 原发性难治性肾病综合征；来氟米特；泼尼松；炎性细胞因子

[中图分类号] R692.3   [文献标识码] B   [文章编号] 2095-0616（2014）11-77-04

The observation of the effect and influence on inflammatory cytokine levels of Leflunomide and glucocorticoid in the treatment of patients with primary refractory nephrotic syndrome

WANG Liya

No.1 Department of Nephrology, the Central Hospital of Tai'an City in Shandong Province, Tai'an 271000, China

[Abstract] Objective To observe the effect and influence on inflammatory cytokine levels of Leflunomide and glucocorticoid in the treatment of patients with Primary refractory nephrotic syndrome，and guide rational treatment for clinic. Methods 60 patients with Primary refractory nephrotic syndrome from March 2011 to November 2013 were selected as the test object, all the patients were randomly divided into 30 case of observation group and 30 case of control group according to different treatment, the control group had been given prednisone for 12 weeks, 1mg/(kg·d), The observation group were given leflunomide for 12 weeks on basis of the control group, starting dose 50mg/d, after 3d, reducted to 20mg/d, the total serum protein, serum albumin, urine protein and renal function were detected before and after treatment, IL-8 and TNF-a were detected by ELISA, evaluated the clinical efficacy. Results (1)The urinary protein, blood urea nitrogen, serum creatinine of observation group and control group after treatment were significantly lower than before treatment(all P＜0.05), the urinary protein, blood urea nitrogen, serum creatinine of observation group ware significantly lower after treatment than the control group(P＜0.05); (2)serum total protein and serum albumin of observation group and control group after treatment were significantly higher than before treatment (all P＜0.05), serum total protein and serum albumin of observation group were significantly higher than control group(all P＜0.05); (3)IL-8 and TNF-a of observation group and control group after treatment were significantly lower than before treatment(all P＜0.05); IL-8 and TNF-a of observation group after treatment were significantly lower than control group(all P＜0.05);(4)the total clinical efficiency of observation group was significantly higher than control group(all P＜0.01). Conclusion The method containing leflunomide and glucocorticoid can effectively regulate inflammatory cytokines, inhibit kidney inflammation, then Improve renal function and reduce proteinuria, elevated serum protein, inhibit disease progression, significantly improved clinical efficacy, worthy of clinical use in the treatment of patients with Primary refractory nephrotic syndrome

[Key words] Primary refractory nephrotic syndrome; Leflunomide; Prednisone; Inflammatory cytokines

原发性难治性肾病综合征患者对足量糖皮质激素依赖（激素减量到一定程度即复发）以及激素抵抗（激素治疗无效），是临床治疗比较棘手的难题，如未能及时干预可发展至终末期肾病[1-2]。炎症介质在肾病综合征发展过程中发挥重要作用，抑制免疫及其介导的炎症反应是原发性肾病综合征治疗的基本方案，以皮质类固醇激素作为首选治疗药物，但糖皮质激素依赖型的原发性难治性肾病综合征患者单纯依靠激素治疗的临床效果不佳[3-4]。环磷酰胺、环孢素等免疫抑制剂不仅治疗成本昂贵，且存在较大的不良反应[5]。来氟米特是新型的免疫抑制剂，可通过抑制淋巴细胞活化以及抑制抗体产生达到抑制免疫变态反应，同时还能抑制炎症介质的合成及释放，广泛用于免疫性疾病的治疗[6-7]。本文旨在观察来氟米特联合糖皮质激素治疗原发性难治性肾病综合征患者的临床效果及对炎性细胞因子水平的影响，指导临床合理治疗，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2011年3月~2013年11月收治的60例原发性难治性肾病综合征作为试验对象，按治疗方法差异随机分为观察组30例和对照组30例，观察组中男21例（70%），女9例（30%），年龄18~65（40±12）岁，肾活检显示轻微病变22例（73.33%）;膜性肾病4例（13.33%），局灶节段性肾小球硬化3例（10%），膜增殖性肾小球肾炎1例（3.33%），对照组中男20例（66.67%），女10例（33.33%），年龄18~68（42±11）岁，肾活检显示轻微病变23例（76.67%），膜性肾病3例（10%），局灶节段性肾小球硬化3例（10%），膜增殖性肾小球肾炎1例（3.33%），两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例入选标准

（1）符合肾病综合征的诊断标准[8]，为激素依赖型及激素抵抗型肾病；（2）排除各种继发性肾脏病；（3）近6个月内未曾接受免疫抑制剂、细胞毒药物治疗；（4）排除依从性差或对治疗药物过敏及禁忌者；（5）患者知情同意，愿意配合治疗与检查。

1.3 治疗方法

对照组给予泼尼松标准疗程治疗，1mg/（kg·d），连用12周，观察组在对照组的基础上再给予来氟米特（苏州长征欣凯制药有限公司，H20000550），起始剂量为50mg/d顿服，服用3d后减量至20mg/d顿服，连用12周。

1.4 观察指标

治疗前后检测血清总蛋白、血清白蛋白、尿蛋白及肾功能指标（尿素氮、血肌酐），采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测治疗前后IL-8、TNF-α水平，评判两组临床疗效，分为完全缓解、部分缓解、无效，总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1.5 统计学分析

将数据录入SPSS17.0进行统计分析，计数资料以率表示，进行x2检验，计量资料以（）表示，进行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组和对照组的临床总有效率分别为93.33%和73.33%，观察组的临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（x2=11.695，P＜0.01）。见表1。

表1  两组临床疗效比较

组别 n 完全缓解 部分缓解 无效 总有效率（%）

观察组 30 24 4 2 93.33

对照组 30 11 11 8 73.33

2.2 两组患者治疗前后尿蛋白、肾功能及炎性细胞因子水平比较

（1）观察组和对照组治疗后尿蛋白、尿素氮、血肌酐明显低于治疗前（均P＜0.05），观察组治疗后尿蛋白、尿素氮、血肌酐明显低于对照组（均P＜0.05）；（2）观察组和对照组治疗后血清总蛋白、血清白蛋白明显高于治疗前（均P＜0.05），观察组血清总蛋白、血清白蛋白明显高于对照组（均P＜0.05）；（3）观察组和对照组治疗后IL-8、TNF-α明显低于治疗前（均P＜0.05），观察组治疗后IL-8、TNF-α明显低于对照组（均P＜0.05）。见表2。

表2  两组患者治疗前后尿蛋白、肾功能及炎性细胞因子水平比较（）

组别 治疗前后 尿蛋白（g/24h） 尿素氮（mmol/L） 血肌酐（μmol/L） IL-8（ng/L） TNF-α（ng/L）

观察组 治疗前 5.9±2.4 12.6±4.9 132.6±22.2 119.1±10.7 237.6±20.6

治疗后 1.1±0.6 5.2±1.8 85.8±12.2 44.4±8.9 83.4±20.1

t/P组内 6.221/＜0.01 7.412/＜0.05 5.747/＜0.05 6.333/＜0.05 10.723/＜0.05

对照组 治疗前 5.5±2.6 12.5±4.3 136.1±20.3 117.8±11.2 231.5±22.8

治疗后 1.5±0.5 8.2±2.3 103.6±12.5 68.3±9.4 129.3±19.8

t/P组内 3.663/＜0.05 3.711/＜0.05 3.723/＜0.05 5.574/＜0.01 6.382/＜0.01

t/P组间 治疗前 0.441/＞0.05 0.852/＞0.05 0.437/＞0.05 0.522/＞0.05 0.651/＞0.05

治疗后 3.616/＜0.05 3.933/＜0.05 3.636/＜0.05 3.289/＜0.05 3.822/＜0.05

3 讨论

原发性肾病综合征是肾内科的常见病，以微小病变肾病和系膜增生性肾小球肾炎最为常见[9-10]，部分原发性难治性肾病综合征是临床医师面对较为棘手的课题。肾病综合征首选的治疗药物应以糖皮质激素为主，但单纯依靠糖皮质激素对难治性肾病综合征的效果不佳，临床研究表明，联合应用皮质激素和免疫抑制剂能够改善患者的长期预后[11-12]，但寻找新型的、安全性高的免疫抑制药是首先需解决的问题。

糖皮质激素是治疗肾病综合征的最常用的药物，可通过与细胞糖皮质激素受体（GCR）结合、抑制细胞核因子-KB（NF-KB）激活，起到免疫抑制作用，对抗免疫异常介导的炎症反应，保护肾组织，避免肾脏结构破坏，同时能够抑制慢性炎症引起的增生反应，降低成纤维细胞活性，减轻组织修复所致的纤维化，延缓或阻止肾功能衰竭。来氟米特是新型免疫抑制剂，具有传统免疫抑制剂的免疫抑制及抗炎作用，有效抑制白介素及肿瘤坏死因子等炎症介质的合成及释放，且能抑制T、B淋巴细胞活化以及抑制抗体产生来实现免疫抑制，对抗免疫系统功能异常导致肾小球免疫性损伤，治疗6 个月的总体疗效与环磷酰胺和霉酚酸酯相当，但安全性及依从性优于环磷酰胺[13-14]。

本研究结果显示，来氟米特联合糖皮质激素治疗原发性难治性肾病综合征12周后，尿素氮、血肌酐、24h尿蛋白明显降低，血清总蛋白、血清白蛋白明显升高，患者肾功能持续稳定，治疗后血气IL-8、TNF-α水平明显降低，表明来氟米特联合糖皮质激素可起到协同抗炎作用，有效对抗免疫异常介导的炎症反应，避免炎症因子对肾小球系膜细胞的损害，阻止系膜病变继续进展，临床总有效率提高20%，与文献研究相接近[15-16]。

综上所述，来氟米特联合糖皮质激素治疗原发性难治性肾病综合征患者的临床疗效确切，能够有效调节炎性细胞因子水平，抑制肾病炎症反应，从而改善肾功能、降低尿蛋白、升高血清蛋白，抑制疾病进展，临床疗效明显提高，值得临床推广使用。

[参考文献]

[1] 刁娟娟，潘月丽，张葆青，等.小儿难治性肾病综合征34例临床特点回顾性分析[J].中国中西医结合儿科学，2012，4（1）：49-50

[2] 代艳，杜华，陆元奉，等.难治性肾病综合征27例的临床与病理分析[J].广西医学，2012，34（1）：40-41.

[3] 兰涛，李凌霞，王桂琴，等.泼尼松对原发性肾病综合征患儿PBMCHLA表达的调节作用[J].中国中西医结合 肾病杂志，2011，12（9）：820-821.

[4] 王峥，谢桂权.抗炎因子在原发性肾病综合征湿热证中的表达规律研究[J].新中医，2011，8（11）：34-36.

[5] 金希萍，杨明芝，杨锋.来氟米特与环磷酰胺治疗难治性肾病综合征的对比性研究[J].四川医学，2012，33（2）：291-293.

[6] 沈良兰，黄华星，沈燕，等.来氟米特治疗难治性肾病综合征的疗效观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2009，12（10）：1083-1084．

[7] 丛敏，江蓓，胡昭，等.来氟米特治疗原发性难治性肾病综合征的多中心临床观察[J].山东大学学报（医学版），2007，45（3）：295-298.

[8] 海燕，郑法雷，刘玉春，等.原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要[J].中华内科杂志，1993，32（2）：131-134.

[9] 王海燕．肾脏病学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，1996：642-652．

[10] 王海燕.原发性肾小球疾病分型的治疗及诊断标准专题座谈会纪要[J].中华内科杂志，1993，33（2）：131-136．

[11] 叶任高，张道友.常复发性肾病综合征两种治疗方案疗效对比[J].中华肾脏病杂志，1994，10（6）：339-341．

（下转第页）

（上接第页）

[12] 黄颜颜，陆清竹，唐智.来氟米特联合中小剂量糖皮质激素治疗原发性难治性肾病综合征[J].中国医院药学杂志，2011，31（9）：759-761.

[13] 王成，娄探奇，余学清，等.来氟米特联合泼尼松治疗难治性原发性肾病综合征的随机对照试验[J].中国新药与临床杂志，2006，25（12）：889-892.

[14] 汤力，曹雪莹，陈香美，等.来氟米特与霉酚酸酯治疗难治性肾病综合征的对照观察[J].北京医学，2004，26（5）： 297-299.

[15] 郭齐.来氟米特联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的疗效观察[J].国际医药卫生导报，2013，19（18）：2841-2843

[16] 陈能福.来氟米特联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征疗效评价[J].临床医学，2012，32（4）：56-58.

（收稿日期：2014-03-14）