重视妊娠期常见消化系统疾病的管理*

茅益民

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所(200001)

由于在常规涉及诊断和干预的临床研究中妊娠期妇女通常均被排除在外，因此，当某些诊断方法或用于干预的新药被批准上市后，往往缺乏与妊娠期安全性有关的有力数据。然而，这对伴随胃肠道和肝脏疾病的妊娠期妇女和诊治的医师而言，却是个严峻的挑战，这种挑战贯穿于临床诊断、评估和治疗的整个过程，影响临床决策。因此，了解妊娠期常见的胃肠道和肝脏疾病基于实践诊疗中的现有证据和相关治疗药物的妊娠安全性信息，将有助于我们准确评估在妊娠期开展相应诊疗手段的获益和风险，为怀孕和计划怀孕的慢性胃肠道和肝脏疾病患者提供最佳的建议和管理。

一、妊娠期影像学技术和内镜的应用

常规的影像学技术和内镜检查是临床诊断、评估消化系统疾病的常用手段，不同方法对妊娠期胎儿安全性的影响不尽相同。

1. 影像学技术：超声技术由于不含电离辐射，对妊娠期妇女较为安全，是妊娠期最常用的检查手段。妊娠期核磁共振成像技术的应用，目前认为，如果不使用钆，也具有较好的风险获益比[1]。而妊娠期CT检查则对胎儿存在一定风险，尤其是妊娠第2～20周，对辐射最为敏感。妊娠2周内如暴露的辐射剂量超过0.1 Gy，可导致植入失败的风险。有研究认为如果辐射剂量不超过0.05～0.15 Gy，并不会导致风险升高，但即使胎儿在宫内受到小剂量辐射，也可能存在致癌的风险[2]。因此，除非必须，妊娠期间尤其是早期妊娠，应尽可能避免CT检查。

2. 内镜检查：仅少数研究[3]报道了妊娠期消化道内镜检查的安全性，但均表明胃镜或结肠镜检查并不会导致对胎儿的不良预后。胃镜检查后产妇可因下食管括约肌无力而增加吸引术的风险。当临床需要时，相对于影像学和手术治疗，内镜检查提供了一个相对安全的选择，但应尽量避免在妊娠期的前3个月进行[4]。

用于结肠镜检查前肠道准备的聚乙二醇(PEG)是非吸收性的，对体液和电解质平衡无影响，其在妊娠期的安全性尚未有研究报道。然而，由于在治疗妊娠相关便秘中常规应用的间接证据，提示PEG制剂用于肠道准备具备较好的安全性。磷酸钠制剂可能导致体液和电解质失衡，应谨慎使用[5]。

目前越来越多的麻醉剂或镇静剂用于内镜检查以提高患者的耐受性。根据美国麻醉医师学会和美国妇产科学院的联合声明，目前使用的麻醉剂并未发现对人体具有致畸作用[6]。临床常用的丙泊酚在妊娠期前3个月的安全性尚无很好的研究，由于治疗窗狭窄，如确需使用，应由经验丰富的麻醉医师实施，并密切监测[7]。咪达唑仑尽管导致先天异常的风险较低，但也应避免在妊娠期前3个月内应用。氟马西尼在妊娠期应用的报道很少，在动物实验研究中未见致畸作用，但胚胎暴露后发现雄性大鼠后代可出现轻微的神经行为改变[8]。纳洛酮是作用迅速的阿片受体拮抗剂，静脉注射后2 min内通过胎盘，但目前尚未观察到有致畸作用[9]。

二、妊娠期常见胃肠道和肝脏疾病

1. 恶心和呕吐：是妊娠期常见的消化道症状，50%～90%的妊娠期妇女可出现，在妊娠期前3个月尤为常见，多达15%的孕妇症状持续超过16周或整个妊娠期，症状严重程度可从轻微到严重(妊娠剧吐)[10]。胃运动障碍在妊娠期恶心和呕吐的发病机制中起一定作用，但也存在其他因素，如与妊娠相关的前庭神经系统以及味觉和嗅觉的改变，行为和心理因素等。需提醒的是，除考虑妊娠因素外，尚需排除可能导致恶心和呕吐的其他潜在病因。

多数出现恶心和呕吐的妊娠期妇女无需使用止吐药，可通过包括饮食调节(如少食多餐)等非药物手段减轻症状。症状严重或不间断者，则可考虑药物治疗以避免体重下降或脱水等并发症的出现。常用的药物包括甲氧氯普胺、普鲁氯嗪、异丙嗪、曲美苄胺和昂丹司琼。最近一项超过3 400名孕妇的研究[11]显示，妊娠期前3个月服用甲氧氯普胺并未增加先天畸形的风险。Meta分析[12]证实了琥珀酸多西拉敏(10 g)与维生素B6(10 g)联合应用对胎儿的安全性。一项包括数千名妊娠期妇女的研究[13]显示，应用昂丹司琼也未发现先天畸形的风险增高。对吩噻嗪类的研究也未发现增高的致畸风险，但应注意的是，这些药物曾有报道出现新生儿戒断症状和锥体外束影响。上述在妊娠期妇女研究中的证据提示这些药物对胎儿是相对低风险的。

2. 胃食管反流病(GERD)：GERD在妊娠期妇女中有较高的发生率，为30%～80%[14]，原因可能与妊娠时胃食管连接处功能和结构的改变、雌激素升高导致的食管括约肌压力降低和妊娠时的体重增加等有关。妊娠期GERD的症状与普通人群相比并无差异，孕前就诊断有GERD者，症状可随妊娠期延长而逐渐加重[15]。

症状轻微者，只需生活方式和饮食调整，如应告知患者少食多餐、睡前3 h避免摄入食物、抬高床头以及避免可能加重症状的姿势等。上述方法无法缓解症状时，可考虑药物治疗。

抗酸药是GERD治疗的主要药物，可有效缓解症状，动物实验中未发现有致畸作用[16]。需注意的是，三硅酸镁大剂量长期应用，可出现胎儿肾结石、肌张力低下和呼吸窘迫等风险；碳酸氢钠也有发生代谢性碱中毒和液体潴留的风险。作为黏膜保护剂的硫糖铝不能被吸收，孕妇中应用的数据有限。

作为H2受体拮抗剂，有研究显示接受雷尼替丁治疗的孕妇发生早产的概率增高，但大型数据库中的数据分析发现雷尼替丁并未对妊娠产生不利影响[17]。其他H2受体拮抗剂在妊娠期间是否安全的动物或人群研究较少。

质子泵抑制剂(PPIs)中，动物研究发现治疗剂量的奥美拉唑可导致胚胎和胎儿死亡风险增高，大剂量有致畸作用。但在一些前瞻性研究中奥美拉唑被证明是安全的[18]。其他PPIs，如埃索美拉唑和兰索拉唑，虽然动物实验证实毒性较低，但由于人群试验的缺乏，其安全性尚无明确结论。因此，PPIs只能用于其他治疗无效，而又必需在妊娠期接受治疗的孕妇。

对伴随幽门螺杆菌(Hp)感染的GERD患者，由于目前证据表明根除Hp与否与GERD症状的严重程度、复发和疾病进展并无明确相关性[19]，而且，用于根除Hp的三联或四联疗法的药物包括PPI或H2受体拮抗剂、铋剂、克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和四环素等，其中铋剂和四环素均有致畸作用[20]。因此，基于Hp与疾病进展风险的关联，以及治疗药物获益和风险的综合考虑，原则上不建议在妊娠期行根除Hp治疗。

3. 肠易激综合征(IBS)：IBS在生育期妇女中占相当一部分。尽管妊娠期常伴有腹部不适，尤其是便秘，但目前尚不清楚妊娠对IBS症状的影响。有研究发现孕前诊断为IBS的患者流产和宫外孕的风险更高[21]。

总体而言，IBS治疗药物中的泻药、止泻药和止痉药等在妊娠期的安全性尚未被充分研究。尽管尚未最终确定，但一些证据表明洛哌丁胺在妊娠早期使用时可能与先天畸形有关系[22]，因此，在妊娠早期应避免使用该药。PEG的风险被认为较低。尚无磷酸钠制剂在妊娠期应用的报道，但其潜在风险不能被排除，这些药物应避免。

阿洛司琼动物实验未见生殖毒性，但缺乏妊娠人群的临床数据。利福昔明在动物实验中发现高剂量时具有致畸作用，但在人类妊娠中也无报道。因此，阿洛司琼和利福昔明只有在无其他替代疗法且利大于弊时才能在妊娠期使用。妊娠期豚鼠服用鲁比前列酮后，流产率随剂量增加而增高，但未见其致畸性风险增高。妊娠期妇女应用鲁比前列酮治疗便秘型IBS(IBS-C)也缺乏高质量的研究。

三环类抗抑郁药在IBS的治疗中日益普遍，但在妊娠期应用的安全性缺乏大型临床研究。动物研究中，小鼠、大鼠或家兔口服高剂量时是否致畸尚存争议。有报道[23]显示，妊娠期妇女服用阿米替林可出现婴儿中枢神经系统影响、四肢畸形或生长迟缓。因此，阿米替林、多塞平和地昔帕明只有在对母亲的益处大于对胎儿的伤害风险时才考虑应用。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)帕罗西汀、西酞普兰和氟西汀在妊娠期的安全性有较多报道。SSRIs可通过胎盘，可能导致畸形。但在一项大型队列研究[24]中，妊娠期应用SSRIs引起死产、新生儿死亡的风险较低。最近一项Meta分析[25]显示，氟西汀和帕罗西汀可致显著畸形。因此，在妊娠早期应避免应用氟西汀和帕罗西汀。

对属于功能性胃肠道疾病范畴的IBS的治疗，妊娠期应尽可能采纳大部分指南推荐的生活方式疗法，如饮食改变，对IBS-C者应增加纤维和水的摄入，对腹泻型IBS(IBS-D)者应减少脂肪和牛奶的摄入。妊娠期药物的应用，应全面评估药物治疗的获益和可能带来的潜在风险。

4. 炎症性肠病(IBD)：妊娠期IBD的活动性与自发性流产、早产、出生体重低有关，且增加了血栓栓塞的风险和紧急剖腹产的概率[26]。因此，维持妊娠期IBD的缓解对母婴的整体结局有益，应在孕前就接受治疗。

柳氮磺吡啶和对氨基水杨酸钠在妊娠期应用被认为是安全的，但应同时服用更高剂量的叶酸。最近，一个带有邻苯二甲酸酯糖衣的美沙拉秦制剂的妊娠安全性分级被美国食品与药品管理局(FDA)由B类降为C类，原因是在动物研究中发现其可增加男性泌尿生殖系统畸形的风险[27]。

糖皮质激素由于有增加高血压和糖尿病的风险，故妊娠期妇女因IBD复发或高活动性而必需应用时应严格随访。有报道提示在妊娠期前3个月应用糖皮质激素会增加口面部畸形的风险[28]，但在大规模人群研究中并未得到证实。妊娠后期服用糖皮质激素可能会导致新生儿肾上腺功能不全，故婴儿在出生后应由儿科医师进行检查[29]。

免疫抑制剂在妊娠期的应用充满争议。硫唑嘌呤(AZA)可以通过胎盘，多数研究显示并不会增加新生儿畸形的风险，但最近一项Meta分析显示，其会增加早产的风险[30]。环孢菌素在IBD中的应用仅限于小部分在妊娠期出现严重复发的孕妇，且未发现风险增高。

甲氨蝶呤(MTX)和沙利度胺具有致畸作用[31]，建议在尝试怀孕前至少3～ 6个月停止用药。如在接受MTX治疗时受孕，需立即停止用药，并开始大剂量叶酸替代疗法，此外，应考虑治疗性流产。

英夫利西单抗(IFX)和阿达木单抗(ADA)均是免疫球蛋白(Ig)G1抗体，可通过胎盘[32]。小型研究提示，IFX在妊娠期短期风险较低，且不会致畸[33]。ADA的研究数据有限，但无妊娠期服用ADA导致不良妊娠风险增高的报道。妥珠单抗通过被动扩散穿过胎盘。小型研究显示，脐带血赛妥珠单抗的浓度非常低，几乎检测不到(<2 g/mL)[34]。这类肿瘤坏死因子(TNF)α拮抗剂对胎儿生长发育的免疫系统的长期影响以及新生儿传染性疾病的风险目前仍然未知。

5. 慢性乙型肝炎(CHB)：在中国CHB是主要的肝脏疾病。表面抗原阳性且血清乙型肝炎病毒(HBV)-DNA阳性的母亲，垂直传播导致新生儿慢性HBV感染的风险可达80%～ 90%。

在慢性HBV感染孕妇中降低垂直传播的临床研究非常有限。回顾性研究表明，拉米夫定治疗可安全地减少垂直传播的风险[35]；在一项随机对照试验中，56例经拉米夫定治疗与52例未经治疗的高HBV-DNA载量母亲，分别有18%和39%的新生儿在一年内感染HBV[36]。但试验均很难排除乙肝免疫球蛋白和疫苗接种对试验结果的影响。

所有已被批准的核苷(酸)类似物均有潜在的生殖毒性，其中替比夫定和替诺福韦属B类，另三种属C类。因此，在说明书和产品标签中均有显著的警告提醒人们在怀孕之前和怀孕期间应用这些药物可能对胎儿潜在的不利风险。美国的数据显示，在怀孕的HIV人群中，前3个月服用拉米夫定和替诺福韦孕妇的婴儿出生缺陷率分别是3.1%(85/2 784)和2.2%(11/491)，发生率与普通美国人群相似[37]。但在慢性HBV感染的孕妇中尚缺乏这样的数据。同样，恩替卡韦、阿德福韦和替比夫定导致胎儿有先天缺陷风险的研究数据也不足。因此，建议在怀孕的前3个月中应避免使用这一类药物，如必须使用应尽可能地采用B类药。

6. 肝硬化和食管静脉曲张：肝硬化孕妇的自然流产率明显高于一般人群，早产的风险也增加，高达25%。同样，围产期死亡率升高，可能达18%[38]。妊娠肝硬化患者由于门静脉高压导致的脾血流量增加，脾动脉瘤破裂的风险增加，且20%的脾动脉瘤破裂发生在妊娠期，多为妊娠后期[39]。

存在肝硬化和食管静脉曲张的孕妇食管静脉曲张出血的发生率高达78%。尽管无官方指南，但建议肝硬化孕妇在妊娠期的第4～6个月或之前进行内镜筛查。对中重度静脉曲张的患者，可考虑应用β受体阻滞剂如普萘洛尔、纳多洛尔或食管静脉曲张套扎术。普萘洛尔最常见的不良反应包括胎儿生长迟缓、新生儿低血糖和新生儿心动过缓。如果出现食管静脉曲张出血应内镜下治疗；经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)可能是一个适当的补救措施，但需评估辐射致胎儿畸形的风险。目前尚无奥曲肽在孕妇中的研究。

三、消化系统常见药物妊娠安全性分级

妊娠期妇女使用药物时，药物或其代谢产物可能会经胎盘进入胎儿的血循环，有影响胎儿发育的风险。为此，FDA制定了药物危害等级标准，包括妊娠安全性A、B、C、D和X共5级(表1)。常见消化系统药物的妊娠安全性分级见表2。

表1 FDA的药物妊娠安全性分级

表2 常见消化系统药物的妊期娠安全性分级

续表2 表2 常见消化系统药物的妊期娠安全性分级

续表2 表2 常见消化系统药物的妊期娠安全性分级

四、总结和展望

妊娠是一种特殊情况，内环境的改变对原有慢性消化系统疾病的影响尚不清楚，且临床决策需兼顾孕妇和胎儿，因此，妊娠期慢性胃肠道和肝脏疾病的管理，需综合权衡诊断、治疗决策对母子双方的获益和风险。但如何评估临床决策的获益和风险，是医务人员面临的难题，所以，根据现有的有限证据形成针对这一特殊慢性消化系统疾病人群的最佳建议和管理，应摆上议事日程。同时，多学科合作，加强针对妊娠期妇女这一特殊人群的临床研究，提供更多强有力证据来优化母亲和孩子的结局应是今后最迫切的任务。

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