聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效观察

韩思源 荣光 王燕

·论著·

聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效观察

韩思源 荣光 王燕

目的 探讨聚乙二醇干扰素α-2a (Peg-IFNα-2a)联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)疗效的观察。方法 147例慢性乙型肝炎患者分为三组, 阿德福韦酯组、聚乙二醇干扰素α-2a组及联合组, 对比分析在治疗24、36、48周时各组HBV-DNA转阴率、转氨酶复常率、HBeAg转阴率、HBeAg/HBeAb转换率和HBsAg转阴率差别。结果 在治疗第24周, 联合组患者HBV-DNA下降幅度log(3.56±1.16)明显高于另两组(P＜0.05)。在36、48周时, 联合组在转氨酶复常率、HBsAg转阴率、HBeAg/HBeAb转换率和HBV-DNA转阴率对比另两组差异有统计意义(P＜0.05)。结论 聚乙二醇干扰素(Peg-IFNα)联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎优于单一用药。

慢性乙型肝炎；聚乙二醇干扰素α-2a；阿德福韦酯

乙型肝炎是由HBV引起的严重危害人民健康的常见传染病, 可引起肝脏炎症和纤维化, 若不进行及时、规范的治疗,严重者可发展成肝硬化甚至肝癌［1］。本研究中, 作者尝试选择聚乙二醇干扰素α-2a联合核苷类似物阿德福韦酯(ADV)进行联合治疗, 探讨是否能提高其治疗效果, 以期为慢性乙型肝炎的抗病毒治疗提供参考意见。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年6月～2013年11月在本院的CBH门诊和住院病例共147例, 诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》［2］。入选前近1年来未给予任何抗病毒治疗, 治疗前均为乙肝表面抗原(HBsAg)、e抗原(HBeAg)和核心抗原(HBcAb)阳性并伴血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)波动性升高(＞80 U/L)超过半年, 但低于400 U/L, 血清HBVDNA水平介于1×105～1×108拷贝/ml。所有患者均签署慢性乙型肝炎抗病毒治疗知情同意书。

1.2 分组与用药 干扰素组给予聚乙二醇干扰素α-2a (商品名：派罗欣, 上海罗氏制药有限公司生产)治疗, 180 μg,皮下注射, 1次/周；阿德福韦酯组给予阿德福韦酯片(商品名：贺维力, 葛兰素史克制药有限公司生产)100 mg, 1次/d；联合组给予聚乙二醇干扰素α-2a, 180 μg皮下注射, 1次/周,同时给予阿德福韦酯片100 mg, 1次/d。

1.3 检测项目

1.3.1 肝功能检测 ALT、AST、TBIL等项目, 标本为清晨空腹静脉血血清, 采用OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪及其配套试剂检测。

1.3.2 HBsAg、HBeAg和HBeAb检测 采用罗氏公司E-170电化学发光检测仪及其配套试剂进行检测, 检测标本为静脉血血清。

1.3.3 HBV-DNA检测 采用美国ABI免疫荧光定量PCR检测仪, 应用实时荧光定量PCR法检测, 检测标本为静脉血清, 检测下限为500 copies/ml。

1.4 统计学方法 使用SPSS17.0统计软件进行统计分析,计量资料采用均数±标准差( x-±s)形式表示, 实施t检验；计数资料实施χ2检验, P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者在人口学资料、感染病程、乙型肝炎家族史、肝癌家族史、既往治疗史、HBV-DNA水平、ALT、TBIL等方面,差异均无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。见表1。

表1 慢性乙型肝炎患者的分布( x-±s)

2.2 三组疗程第24周时的疗效比较 24周时三组转氨酶复常率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率等差异无统计学意义(P＞0.05), 联合组患者的血清HBV-DNA复制水平得到了显著的抑制, HBV-DNA下降幅度明显高于另两组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组疗程第24周时疗效比较

2.3 三组疗程第36周时疗效比较 联合组对比干扰素、阿德福韦酯组在转氨酶复常率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组疗程第36周时疗效比较［n(%)］

2.4 三组疗程第48周时疗效比较 联合组对比干扰素、阿德福韦酯组在转氨酶复常率、HBsAg转阴率、HBeAg/ HBeAb转换率、HBV-DNA转阴率差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组疗程第48周时疗效比较［n,(%)］

2.5 不良反应 聚乙二醇干扰素α-2a治疗第1周, 大多数患者有不同程度的流感样症状, 发热, 给予对症治疗可耐受；有11例外周白细胞和中性粒细胞减少 (服升白细胞药后,继续治疗)；5例有脱发现象。给予阿德福韦酯治疗过程中,没有出现明显不良反应。

3 讨论

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物, 主要为核苷类似物和干扰素类。因核苷类似物的疗程不确定, 一般要应用几年以上甚至需要终生用药, 而且停药以后HBV-DNA容易反弹,部分可出现耐药；聚乙二醇干扰素是一种广谱抗病毒剂, 并不直接杀伤或抑制病毒, 而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白, 从而抑制乙肝病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力,从而起到免疫调节作用, 并增强抗病毒能力。目前, 联合抗病毒治疗成为临床研究的热点之一［3］。阿德福韦酯是通过和病毒逆转录酶的自然底物d-ATP竞争结合相同的结合位点,掺杂到HBV的DNA链上, 终止DNA链延伸和病毒的复制,对慢性乙型肝炎病毒有显著的抑制作用。它与干扰素具有不同的作用机制, 理论上存在协同作用［4］。

本研究联合聚乙二醇干扰素α-2a 联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎, 观察其临床疗效, 结果提示三组治疗24周后, 转氨酶复常率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率等差异无统计学意义(P＞0.05), 但联合组患者的血清HBV-DNA复制水平得到了显著的抑制, HBV-DNA下降幅度明显高于另两组。随着时间延长, 在36周时联合组对比干扰素、阿德福韦酯组在转氨酶复常率、HBeAg转阴率、HBV-DNA转阴率差异有统计学意义(P＜0.05)。在各组疗程第48周时疗效比较联合组对比干扰素、阿德福韦酯组在转氨酶复常率、HBsAg转阴率、HBeAg/ HBeAb转换率、HBVDNA转阴率差异有统计学意义(P＜0.05)。本研究表明两药联合治疗能明显增加HBV-DNA的抑制效果, 同时促进肝细胞修复方面效果明显、HBeAg/ HBeAb转换率、HBsAg转阴率也有明显的增加, 并且未出现明显不良反应。表明两药起到协同作用, 也更接近临床的要求。但不同的HBV基因型对干扰素抗病毒疗效不同, 对干扰素的治疗反应A型优于D型, B型优于C型；治疗后的持久反应, A型优于D型［5］, 不同的基因型对于联合抗病毒是否有不同的疗效仍需进一步研究, 何时停药以及停药后持久反应如何仍是进一步研究的课题, 还须通过增加样本例数、多中心研究和延长随访时间来探索。

［1］ 于桂红.阿德福韦酯抗病毒研究进展.中国实用医药, 2013, 8(12):241-242.

［2］ 贾继东, 李兰娟.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志, 2011, 27(1): 113-128.

［3］ 王春娟.恩替卡韦抗病毒研究进展.中国实用医药, 2013, 8(12): 239-240.

［4］ 王美泽.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展.右江民族医学院学报, 2010, 32(05):771-772.

［5］ Halfon P, Bourliere M, Pol S, et al.Multicentre study of hepatitis B virus genotypes in France: correlation with liver fibrosis and hepatitis B e antigen status.J Viral Hepat, 2006, 13(5): 329-335.

Therapeutic effect of pegylated interferon alpha-2a combined with adefovir dipivoxil in the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B

HAN Si-yuan, RONG Guang, WANG Yan.
Dongguan Shilong People’s Hospital Affiliated to South Medical University,Dongguan 523321, China

Objective To observe the clinical effect of pegylated interferon alpha-2a(Peg-IFN α-2a) combined with adefovir dipivoxil (ADV) in the treatment of HBeAg-positive CHB.Methods Divided 147 cases of HBeAg-positive CHB patientsinto three groups: ADV monotherapy group, Peg-IFN α-2a group and combination therapy group.All patients were treated for 48 weeks.The HBsAg negative conversion rates, HBeA/ anti-HBe seroconversion rates, the ALT normalization rates and HBV DNA inhibition rates were evaluated on week 24, 36, 48 respectively.Results HBV-DNA inhibition rates in combination group was significantly decreased compared with ADV group and Peg-IFN α-2a group at 24th week(P＜0.05).The HBsAg negative conversion rates, HBeAg/anti-HBe seroconversion rates and HBV DNA inhibition rates in combination group were statistically significant compared with the other two groups(P＜0.05).Conclusion Efficacy of pegylated interferon α-2a combined with adefovir dipivoxil therapy is superior than monotherapy in the HBeAg-positive CHB.

Chronic hepatitis B; Pegylated interferon α-2a; Adefovir dipivoxil

2014-04-05］

523321 南方医科大学附属东莞市石龙人民医院