缺血预适应对急性脑梗死患者血清VEGF、MMP-9和NSE水平及预后的影响

杨永刚 赵会颖 张建平

·论著·

缺血预适应对急性脑梗死患者血清VEGF、MMP-9和NSE水平及预后的影响

杨永刚 赵会颖 张建平

目的研究缺血预适应(IP)对急性脑梗死患者血清血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平及预后的影响。方法选取2011年10月至2013年10月收治的急性脑梗死患者110例，根据患者梗死前是否出现短暂性脑缺血发作分为对照组和缺血预适应(IP)组。2组均给予对症治疗，比较2组血清VEGF、MMP-9、NSE水平、神经功能缺损评分(NIHSS评分)、BI指数评分。结果治疗后IP组血清VEGF、MMP-9、NSE、NIHSS评分、BI指数评分与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论血清VEGF、MMP-9、NSE参与了急性脑梗死的病理过程，缺血预适应可通过增加VEGF水平、降低MMP-9水平减轻神经功能缺损程度及改善患者生活活动能力，从而发挥神经保护作用，对其水平监测可作为判断临床疗效病情转归及预后的可靠指标。

缺血预适应；脑梗死；血管内皮生长因子；基质金属蛋白酶-9；神经元特异性烯醇化酶

急性脑梗死(acute cerebral infarction)是由于动脉粥样硬化及血栓形成等原因引起脑部血液供应不足，最终导致局部脑组织发生不可逆的缺氧坏死。有研究表明，其发病机制与血管内皮受损及微血管基底膜破坏密切相关[1]。因此，提高新生血管床密度、促进侧支循环形成可改善脑部血液循环，促进神经功能恢复并改善患者预后。缺血预适应(ischemic preconditioning，IP)是指短暂、非致死性的脑部缺血能够使脑组织对之后长时间、致死性缺血的耐受程度明显增强[2]。大量基础研究均证实IP这一现象，且关于此项研究已经逐渐从动物实验阶段过渡到临床阶段[3]，但目前有关的临床研究尚不多见。本研究对110例急性脑梗死患者进行临床观察，通过观察血清血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP-9)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平、神经功能缺损评分(NIHSS)及生活活动能力(BI指数)，旨在探讨梗死前短暂脑缺血发作对患者的神经保护作用及其机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年10月至2013年10月期间我院收治的急性脑梗死患者110例，均经影像学检查(颅脑CT、MRI)及临床症状确诊。根据患者梗死前是否出现短暂性脑缺血发作分为对照组(n=54)和IP组(n=56)。对照组中，男30例，女24例；年龄49～75岁，中位年龄62.5岁；合并高血压22例，冠心病20例，糖尿病12例。IP组中，男35例，女21例；年龄47～76岁，中位年龄61.4岁；合并高血压21例，冠心病22例，糖尿病13例。2组一般资料有可比性。排除严重心、肝、肾疾病患者；CT证实脑出血、血液病患者及有出血倾向者；精神病及意识障碍者。

1.2 治疗方法 2组均在积极治疗原发病(高血压、冠心病、糖尿病等)基础上静脉滴注10%甘露醇脱水降颅压、口服阿司匹林抗凝、静脉滴注青霉素预防感染及营养脑细胞等对症治疗。

1.3 检测方法 采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测VEGF、MMP-9、NSE水平，试剂盒购自上海生工生物工程有限公司，严格按照说明书操作。

1.4 观察指标 (1)血清VEGF、MMP-9、NSE水平： 抽取清晨空腹静脉血3 ml,室温静置，3 000 r/min，离心10 min，分离上清液，置于-80℃待测；(2)NIHSS：神经功能缺损及恢复情况采用美国国立卫生院NIHSS评分作为评价标准。0分为正常，35分为最高分，评分越低表示神经功能缺损程度越轻、疗效越好；(3)BI指数评分：患者生活自理活动能力采用BI指数评分作为评价标准。100分为满分，评分越低表示生活自理活动能力越差，残疾程度越重。

2 结果

治疗前2组VEGF、MMP-9、NSE、NIHSS评分、BI指数水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组上述指标与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)。IP组VEGF、MMP-9、NSE、NIHSS评分、神经功能损害进展至高峰时间、BI指数评分与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组血清VEGF、MMP-9比较

组别VEGF(ng/L)治疗前治疗后MMP-9(ng/ml)治疗前治疗后NSE(μg/L)治疗前治疗后NIHSS评分治疗前治疗后神经功能损害进展至高峰时间(h)BI指数评分治疗前治疗后对照组(n=54)326±67434±92* 245±51152±42*38.2±4.826.1±3.2*27.6±5.120.6±3.1*118±22 21.1±1.436.7±2.3*IP组(n=56)331±69589±107*#243±5489±31*#37.2±4.512.3±2.3*#28.0±5.213.2±2.9*#92±18#20.8±1.269.1±4.7*#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

急性脑梗死是神经系统常见病，好发生于中老年人，致死率和致残率高。其发病机制是在动脉粥样硬化基础上血栓形成造成局部脑动脉管腔狭窄闭塞、血液循环不足，最终导致神经元凋亡、脑组织缺血坏死、水肿[4，5]。患者主要表现为单侧肢体偏瘫、半身不遂、头晕、失语等神经功能缺损症状，严重者甚至昏迷不醒。因此，尽早恢复脑部供血及神经功能、缩短神经功能损害进展至高峰时间是提高临床治疗效果及改善预后的关键。

研究发现，急性脑梗死导致脑损伤的病理生理过程复杂，涉及炎性反应、氧自由基生成、新生血管形成等多种机制，而VEGF、MMP-9、NSE等细胞因子在此过程中均异常表达[1，6]。VEGF作为一种特异性、多功能细胞因子，在缺血缺氧刺激下释放增多，具有促进血管内皮细胞分裂、新生血管形成及侧支循环建立，从而改善缺血区血液供应并促进神经功能恢复的作用。MMP-9是基质金属蛋白酶家族的重要成员，通过降解细胞外基质中的胶原成分导致血管基底膜损伤和微循环障碍，且其表达水平与血管狭窄程度及病变进展呈正相关[5]。NSE是主要由缺血坏死的神经元释放的一种标志酶，正常血液中含量极少，而在急性脑梗死早期由于神经元受损裂解释放NSE入血，其浓度明显增高，可作为评价神经元坏死程度、神经功能恢复情况及判断预后的特异性蛋白。

1990年，Kitagawa等[7]首次在脑部发现了IP这一现象，是指短暂缺血可使神经元对随后长时间缺血耐受性增强，从而通过这一内源性保护措施对抗脑缺血再灌注损伤，这在大量动物实验[2,3]中均得到证实。IP

主要通过减低炎性反应、抑制氧化应激发挥神经保护作用[8]，但其确切机制尚有待阐明。本研究结果显示，与对照组比较梗死前出现短暂脑缺血发作的患者经治疗后VEGF水平显著增高、MMP-9及NSE水平显著降低(P<0.05)，且NIHSS评分显著降低、BI指数评分显著提高(P<0.05)，提示IP可能通过促进新生血管形成及改善缺血区血液循环增强脑组织抗缺血再灌注损伤，因而促进神经功能恢复、提高患者生活活动能力及改善患者预后。血清VEGF、MMP-9、NSE水平对于判断患者病情严重程度及预后具有重要指导意义。

1 Won S,Lee JH,Wali B,et al.Progesterone attenuates hemorrhagic transformation after delayed tPA treatment in an experimental model of stroke in rats: involvement of the VEGF-MMP pathway.J Cereb Blood Flow Metab,2013，34：72-80.

2 Thompson JW,Narayanan SV,Perez-Pinzon MA.Redox signaling pathways involved in neuronal ischemic preconditioning.Curr Neuropharmacol,2012,10:354-369.

3 Anrather J,Hallenbeck JM.Biological networks in ischemic tolerance-Rethinking the approach to clinical conditioning.Transl Stroke Res,2013,4：114-129.

4 Ozkan AK,Yemisci OU,Saracgil Cosar SN,et al.Can high-sensitivity C-reactive protein and ferritin predict functional outcome in acute ischemic stroke? A prospective study.Top Stroke Rehabil,2013,20: 528-536.

5 Shen Q,Du F,Huang S,et al.Neuroprotective efficacy of methylene blue in ischemic stroke: an MRI study.PLoS One,2013,8：79833.

6 González-García S,González-Quevedo A,Fernández-Concepción O,et al.Short-term prognostic value of serum neuron specific enolase and S100B in acute stroke patients.Clin Biochem.2012,45:1302-1307.

7 Kitagawa K，Matsumoto M，Tagaya M，et al."Isehemic tolerane"，henomenon found in the brain.Brain Res，1990，528：21-24.

8 Shimizu M，Sexena P，Konstantinov IE，et al.Remote ischemic preconditioning decreases adhesion and selectively modifies functional responses of human neutrophils.J Surg Res，2010，158: 155-161.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.09.030

050011 河北省石家庄市第一医院干部三科

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