术前同步放化疗治疗局部中晚期直肠癌的疗效及预后影响因素

刘 俊, 张开军, 翟志刚, 游 涛, 戴东方

(江苏大学附属医院放疗科, 江苏 镇江, 212001)

直肠癌在全球的发病率仅次于胃癌和食管癌，目前其治疗模式以多学科的综合治疗为主。研究表明，对局部中晚期直肠癌患者术前给予同步放化疗，可获得比术后同步放化疗更满意的远期疗效，不良反应更低，因此术前同步放化疗已经逐步成为中晚期可手术切除的直肠癌患者的标准治疗方案[1-2]。本研究观察了放疗联合奥沙利铂与卡培他滨治疗局部中晚期直肠癌的疗效，并探讨其影响因素，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2008年1月—2012年1月在江苏大学附属医院放疗科就诊的直肠癌患者58例为研究对象，入组标准: ① 经组织病理学检查确诊为直肠腺癌; ② 临床分期为Ⅱ、Ⅲ期; ③ 病变距肛缘≤12 cm; ④ 功能状态评分≥70。排除标准: ① CT或B超检查证实有远处转移; ② 有严重并发症; ③ 接受过其他抗肿瘤治疗。58例患者中男36例，女22例；年龄30～70岁，中位年龄54岁；临床分期Ⅱ期23例，Ⅲ期35例。

1.2 方法

1.2.1 术前同期放疗：患者仰卧位，真空气囊固定, CT模拟机大口径扫描。层厚5 mm，扫描前饮适量水以充盈膀胱，低位直肠癌患者金属点标记肛缘。临床靶体积(CTV)包括原发直肠肿瘤病灶及区域淋巴引流区、肠周系膜骶前和会阴区；计划靶体积(PTV)为CTV外放10 mm。采用直线加速器三维适形放疗技术和Eclipse系统设计计划治疗。剂量44.0～50 Gy/22～28次，5次/周，共治疗5周。

1.2.2 术前同期化疗：卡培他滨1 650 mg/m2, 第1～35天，奥沙利铂50 mg/m2, 1次/周，共5次。

1.2.3 手术及随访：同期放化疗结束后4～8周行根治术，术后随访截止时间为2014年4月，中位随访时间36.20月。

1.3 观察指标

观察放化疗结束4周后的近期疗效、不良反应，比较治疗前及术后病理分期的变化，观察所有患者的2年总生存率(OS)、无病生存率，并探讨预后影响因素。

1.4 评价标准

疗效评价按RECIST1.1标准进行评定，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。术后病理分期早于放疗前分期者视为为降期。不良反应按美国不良反应3.0版进行评价[3]。

2 结 果

2.1 治疗完成情况

58例患者放疗的中位剂量为50Gy(40～50Gy)，45例(77.59%)患者完成了既定的放疗剂量, 9例仅接受了40 Gy剂量的照射，4例接受40 Gy照射后给予局部补量8 Gy。

2.2 近期疗效及不良反应

放化疗结束后4周，58例患者中CR2例，PR35例，SD18例，PD3例，RR为63.79%(37/58), DCR为94.83%(55/58)。急性不良反应方面，9例出现Ⅱ级腹泻(15.52%)，11例出现Ⅱ级骨髓抑制(18.97%)，8例出现Ⅲ级骨髓抑制(13.79%)，6例出现Ⅲ级皮肤反应(10.34%)，4例出现Ⅲ级直肠反应(6.90%)，2例出现Ⅳ级骨髓抑制(3.45%)。

2.3 术后病理分期

58例患者中，37例(63.79%)术后病理分期下降，具体分期为：Ⅰ期15例，Ⅱ期30例，Ⅲ期12例，Ⅳa期1例。

2.4 远期疗效

随访期间1例失访，失访按死亡计算。58例患者的2年OS为89.66%(52/58)，2年无病生存率为68.97%(40/58)。

2.5 2年OS影响因素分析

2.5.1 单因素分析：在各临床因素中，术后病理分期、术后是否降期以及淋巴结清扫数在存活和死亡患者中存在显著差异(P<0.05或P<0.01), 性别、年龄以及距肛缘的距离则无显著差异(P>0.05)。见表1。

2.5.2 多因素分析：经logistic回归分析，术后病理分期及淋巴结清扫数为2年OS的独立影响因素(P<0.05)。见表2。

表1 2年OS单因素分析

表2 2年OS的多因素分析

3 讨 论

直肠癌的发病率在中国常见恶性肿瘤中居第3位，且以每年4.2%的比例增加，外科手术是中晚期直肠癌患者有效的治疗措施，但单纯手术治疗的局部复发率高达20%～65%。放疗对肿瘤的治疗作用主要在局部，对经血运播散的远处转移无效，而化疗则主要针对远处转移，因此，同期放化疗与外科手术相结合的综合治疗方案越来越多地应用于中晚期直肠癌的治疗。近年来研究[4-7]表明，术前放化疗较术后放化疗具有更好的远期疗效, 5年的局部复发率通常在10%以下，且具有更好的保肛率，更有利于提高患者生活质量。但也有学者得出不同结论，如德国结直肠癌研究组公布的结果表明，术前放化疗较术后放化疗可更好地提高局部控制率，降低不良反应，但对远期生存没有影响[8]。

在术前化疗药物选择方面，奥沙利铂、卡培他滨等新一代化疗药物正逐步展现出较传统化疗药物更多的临床优势。卡培他滨是一种在体内经过代谢后可转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体口服制剂，口服后可通过肠黏膜完全吸收，无细胞毒性，可有效降低5-FU对人体正常细胞的损害。研究表明，卡培他滨联合奥沙利铂化疗方案治疗复发和局部晚期直肠癌的疗效与5-FU联合奥沙利铂相似，但不良反应发生率更低[9-11]。此外，5-FU可提高放疗的敏感性，而放疗可增强肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶的活性，从而增强5-FU的作用。奥沙利铂属于第三代铂类衍生物，其抗肿瘤谱更广，可抑制肿瘤细胞DNA的复制和转录，从而产生细胞毒性作用，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，奥沙利铂对对5-FU耐药的肿瘤仍然有效。本研究结果表明，58例患者在接受术前同期放化疗后RR为63.79%，DCR为94.83%， 63.79%的患者术后病理分期下降，2年OS为89.66%，近期及远期疗效均较满意，不良反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应，与上述报道基本一致。

病理分期、淋巴结转移情况通常是影响恶性肿瘤远期生存的重要因素[12-13]，Seery等[14]研究表明，采用术前辅助放化疗且术后病理Ⅲ期、淋巴结阳性的患者对治疗不敏感，其远期生存较首选根治术的患者差。肖琴等[15]研究显示术后分期为 0～Ⅱ期的患者2年OS和DFS显著优于Ⅲ～Ⅳ期患者。此外，肿瘤位置也是直肠癌复发的重要影响因素，腹膜返折以下的患者复发率较腹膜返折以上者高2～3倍，肿瘤下缘与肛缘的距离<3 cm是直肠癌局部复发的高危因素。本研究表明，术后病理分期、术后是否降期以及淋巴结清扫数在2年存活和死亡患者中存在显著差异(P<0.05或P<0.01), 但Logistic回归分析表明，仅术后病理分期及淋巴结清扫数为2年OS的独立影响因素(P<0.05),与上述报道略有差异，可能与样本较小有关。

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