长期服用氢氯噻嗪引起SIADH一例

刘广潮 曾娜 赖福丰

抗利尿激素不适当分泌综合征(SIADH) 是指由于多种原因引起的内源性抗利尿激素(ADH)分泌异常增多，血浆ADH浓度相对于体液渗透压而言呈不适当的高水平，从而导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症等有关临床表现的一组综合征。SIADH于1957年首先由Schwartz等报道。SIADH起病隐匿,好发于老年人,多继发于各种肿瘤、颅脑疾病、胸肺疾病，但是长期服用氢氯噻嗪引起SIADH比较少见。本文报道1例长期服用氢氯噻嗪引起SIADH患者的诊疗过程，以供临床参考。

病例资料

一、主诉及病史

患者女，69岁，退休在家人员，因“头晕伴乏力、少尿3 d，加重1 d”于2013年11月13日于我院就诊。患者入院前3 d无明显诱因出现头晕不适，双下肢轻度乏力，伴呕吐胃内容物，每日达十余次，一进食即出现呕吐，每日饮水约500 ml，常有口干感觉，小便每日两次，每次约200 ml。入院当日由于起床后头晕及肢体乏力较前明显加重，无法站立而跌倒在地，当时无明显一侧肢体偏瘫，无失语，无意识改变，二便未解，无畏寒、发热，无胸闷心悸。呼120接回我院。患者十余年曾于广州市某医院门诊诊断为“高血压病”，近一年规律服用“氨氯地平5 mg/d，氢氯噻嗪25 mg/d”；既往有糖尿病病史3年，长期皮下注射诺和灵30R：12 U(早餐前30 min)、10 U(晚餐前30 min)，血糖空腹控制在8.0～9.0 mmol/L。家族史无特殊。

二、体格检查

体温36.5℃，脉搏69次/分，呼吸20次/分，血压133/76 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，身高152 cm，体质量55 kg，BMI 23.8 kg/m2。神志、言语清晰，疲倦，反应稍迟钝，皮肤弹性中等，无脱水，眼眶无凹陷。口唇无紫绀干裂，伸舌居中，双肺呼吸音清，心界左下稍扩大，心率69次/分，律齐，未及杂音，腹软，无压痛，四肢肌力Ⅳ级，肌张力正常，四肢无浮肿。

三、实验室及辅助检查

各时间段抽血查生化结果(见表1)。尿常规：尿钠 50 mmol/L，治疗后复查尿钠 18 mmol/L(参考值≤20 mmol/L)，血钠140.3 mmol/L。凝血四项、心肌酶、尿酸正常。肝功能：总蛋白 59.3 g/L，总胆红素 26.4 μmol/L，间接胆红素 22.7 μmol/L，余正常。血脂：总胆固醇 5.02 mmol/l，LDL 2.38 mmol/l。GHbA1c10.5%，空腹C肽1.19 ng/ml。FT32.61 pmol/L(参考值3.10～6.08 pmol/L)，FT421.32 pmol/L(参考值12.00～22.00 pmol/L)，TSH 1.560 μIU/ml(参考值0.270～4.200 μIU/ml)。07:00皮质醇406 nmol/L(参考值138～690 nmol/L)，ACTH 4.93 pmol/L(参考值≤10.21 pmol/L)。X线胸片示心影增大，主动脉硬化。头颅CT示双侧腔隙性脑梗塞(陈旧性)。

表1 1例SIADH患者各时间段抽血查生化结果

四、治 疗

结合患者病史特点和检查结果，入院诊断考虑为“SIADH，原发性高血压病3级(高危组)，2型糖尿病，双侧腔隙性脑梗塞(陈旧性)”，主要治疗措施为：①停用氢氯噻嗪，并继续口服氨氯地平10 mg/d；②限水、利尿，24 h入量为800～1 000 ml，呋塞米20 mg静脉注射，一日两次，静脉滴注3%氯化钠溶液，滴速每小时1～2 ml/kg。经停药、限水、利尿、补充浓钠等治疗后，血清钠逐步上升，患者精神状态较前明显好转，无头晕头痛，无口干，无腹胀等不适，活动正常，无偏瘫，入院后第4日复查血钠为：135.4 mmol/L，血浆渗透压为：289.58 mmol/L(见表1)。患者出院后继续服用氨氯地平10 mg/d，多次复诊无诉头晕及肢体乏力，多次复查离子四项血钠浓度均在正常范围内。最后诊断：SIADH，原发性高血压病3级(高危组)，2型糖尿病，双侧腔隙性脑梗塞(陈旧性)。

讨 论

SIADH多见的病因首先为恶性肿瘤，其次应除外中枢系统疾病、肺部感染等因素等引起[1]。目前公认的SIADH诊断主要依据：①血清钠降低 (常低于130 mmol/L)；②尿钠增高常超过30 mmol/L；③血浆渗透压降低(常低于275 mOsm/kg H2O)；④尿渗透压>100 mOsm/kg H2O,可高于血浆渗透压；⑤无低血容量临床表现(血尿素、肌酐、尿酸下降)；⑥除外甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退、利尿剂使用等原因[2]。

根据病史，此患者有长期服用氢氯噻嗪病史，查体无脱水及浮肿，检查结果提示血清钠107.0 mmol/L，尿钠50mmol/L，血浆渗透压240.84 mOsm/L。肾功能、肾上腺皮质功能及甲状腺功能均正常。该患者经过限水、补钠治疗并停用氢氯噻嗪，患者血钠恢复正常，虽然不能直接测血浆ADH的浓度，但本例患者临床表现及实验室检查结果与上述标准完全相符，考虑SIADH可能性比较大。

SIADH需要与以下几类导致低钠血症的疾病相鉴别：①肾失钠所致低钠血症特别是肾上腺皮质功能减退症、失盐性肾病、醛固酮减少症、 Fmconi 综合征等，患者既往无肾病病史，目前肾功能、肾上腺功能正常，因此可以排除。②胃肠消化液丧失而致低钠血症，该类患者尿钠常低于30 mmol/L，因此不考虑胃肠掉失液体导致低钠血症。③甲状腺功能减退症有时也可出现低钠血症，该患者甲状腺功能检查正常，可以排除。④顽固性心力衰竭、晚期肝硬化伴腹水或肾病综合征等可出现稀释性低钠血症，患者没有相应的原发病，可以排除。⑤精神性烦渴由于饮水过多，也可引起低钠血症与血浆渗透压降低，但尿渗透压明显降低，易与 SIADH 鉴别。⑥脑性盐耗综合征，患者无颅脑外伤病史，不难排除。

进一步研究发现氢氯噻嗪引起SIADH的原因主要是该药物通过抑制远曲小管Na+-Cl-协同运转蛋白活性，抑制Na+和Cl-重吸收，引起Na+和Cl-及水流失，刺激ADH分泌增加[3]。ADH改变远曲小管和集合管上皮细胞对水的通透性，从而影响水的重吸收；ADH增加髓袢升支粗段对NaCl的主动吸收和内髓部集合管对尿素的通透性，利于尿液浓缩。ADH与远曲小管和集合管上皮细胞管周膜上的V2受体结合后，激活膜内的腺甘酸环化酶，使上皮细胞中cAMP的生成增加；cAMP生成增加激活上皮细胞中的蛋白激酶A，蛋白激酶A使膜蛋白磷酸化，使位于管腔膜附近的含有水通道的小泡镶嵌在管腔膜上，改变细胞膜的结构，增加管腔膜上的水通道，从而增加水的通透性，基侧膜则对水可自由通过，因此，水通过管腔膜进入细胞后自由通过基侧膜进入毛细血管而被重吸收，水重吸收增加，干扰肾脏尿液稀释功能，降低游离水的清除[4]。此时患者钠流失，水重吸收增加进一步导致低钠血症。由于患者患有SIADH，ADH分泌完全不受渗透压或非渗透压所调节，约1/5患者血浆低270 mOsm/L时ADH仍持续分泌(ADH渗漏)，导致细胞外液进一步低钠低渗。

药物引起的SIADH治疗原则主要为：(1)停药后 SIADH 可迅速消失；(2)纠正水负荷过多和低钠血症：①对于一般轻度的SIADH，严格限制水摄入(每日给水约800～1 000 ml)，即可使症状消除；②已有严重水中毒症状时，可使用呋塞米或依他尼酸，同时可静脉滴注3%氯化钠溶液，一般血钠初步回升至125 mmol/L 左右，患者病情改善，即停止高渗盐水滴注；③20%甘露醇250 ml，每4～6 h一次，利于水份排出，可酌情应用；(3)ADH分泌抑制和(或)活性拮抗药物(去甲金霉素) 可拮抗ADH作用于肾小管上皮细胞受体中腺苷酸环化酶的作用，抑制肾小管重吸收水分，该药可引起氮质血症，但停药后即可消失，对限制水分难以控制者，可采用本药治疗[5-6]。

氢氯噻嗪作为原发性高血压一线治疗药物已经有50余年，因其降压效果好及价格适宜，目前仍被许多乡镇卫生院当做一线控制血压药物，同时也被许多农村高血压病患者所青睐。目前报道因长期服用氢氯噻嗪引起SIADH的病例较少，本文通过讨论此病例进一步使广大医务工作者，特别是长期在一线工作的乡镇卫生院医务人员，加深我们对此类病例的认识。

[1] Decaux G. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone(SIADH). Semin Nephrol,2009,29:239-256.

[2] 葛均波，徐永健. 内科学. 8版. 北京：人民卫生出版社，2013：680-682.

[3] 杨宝峰，苏定冯.药理学.7版.北京：人民卫生出版社，2007：232-235.

[4] 刘先国.生理学.2版.北京：科学出版社，2013：188-189.

[5] 岑晶，顾锋.抗利尿激素不适当综合征临床诊治.中国实用内科杂志，2013，7：501-503.

[6] Sherlock M, Thompson CJ.The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone:current and future management options. Eur J Endocrinol, 2010,162:S13-18.