用氧及临床合并症与早产儿视网膜病变的关系探讨

张新利 刘海燕 袁莹莹 郭芳 袁艳冰

早产儿视网膜病变(ROP)主要见于早产儿、低出生体质量儿，是一种多因素诱导的可致盲的血管增殖性视网膜疾病,不仅累及患儿视力，亦会对其远期运动、认知甚至心理发育造成影响[1]。近几十年来，我国新生儿医学发展迅速，各级医院纷纷建立新生儿重症监护室(NICU)，早产儿存活率较以前明显提高，ROP发病率也呈增高趋势[2]。目前多项盲校调查数据显示，ROP已成为我国致盲的主要因素[3]。本研究收集我院NICU早产儿视网膜相关资料，结合新生儿氧疗及临床合并症情况，对早产儿ROP的相关因素做一总结、分析。

对象与方法

一、研究对象

选择2011年7月至2013年10月出生1 h内入住我院NICU的胎龄28～36周、临床资料完整的早产儿236例为研究对象，所有患儿于住院期间完成眼底筛查以排除ROP。其中男145例，女91例；出生胎龄(32.6±2.4)周；出生体质量(1 954±521)g；剖宫产147例，自然分娩89例；单胎182例，双胎(多胎)54例；排除出生前后有窒息、先天畸形、先天性遗传代谢病的患儿。根据出生后是否需要氧疗(时间≥7 d，根据患儿病情的需要，采用氧疗及呼吸支持的方式包括：低流量吸氧、鼻塞式持续气道正压给氧、机械通气)分为氧疗组(135例)与非氧疗组(101例)，再根据胎龄将此两组分为28～30(周)组、31～33(周)组、34～36(周)组，共分为6小组。

二、方 法

1.眼底检查方法

患儿生后4～6周或矫正胎龄32周开始定期行眼底检查。检查前1 h禁食液体类食物，检查时间与喂养时间有一定间隔。予口服蔗糖水联合非营养性吸吮安抚患儿。检查时均有新生儿科医师在场，严密观察患儿的全身状况，必要时监测心率、呼吸和血氧饱和度。予0.5%复方托吡卡胺滴眼液(多美丽)滴眼，间隔10～15 min滴1次，共3次，瞳孔没有散大者可增加滴眼次数。瞳孔散大后用小儿开睑器开睑，予0.5%盐酸丙美卡因滴眼液(爱尔凯因)行表面麻醉，用双目间接检眼镜结合20 D透镜在暗室内检查眼底。必要时使用巩膜压迫器进行检查。先检查右眼，后左眼。检查后予0.3%妥布霉素滴眼液(托百士)滴眼预防结膜炎，3次/日，共滴2 d。

2.ROP视网膜分区及ROP病变分期、分型

分区、分期及分型标准参照ROP国际分类法(ICROP)[4]。分区：将视网膜分为3区，1区以视盘为中心，以视盘中心到黄斑中心凹距离的2倍为半径画圆；2区以视盘为中心，以视盘中心到鼻侧锯齿缘为半径画圆；2区以外剩余的部位为3区。病变分期：1期为眼底视网膜颞侧周边有血管区与无血管区之间出现分界线；2期为分界线增宽增多，呈嵴状隆起；3期为视网膜新生血管长入嵴中，使嵴隆起更加显著，且呈红色；4a期为视网膜部分脱离，未累及黄斑；4b期为视网膜部分脱离，累及黄斑；5期为完全性视网膜脱离。附加病变：是指后极部视网膜血管扩张、迂曲。阈值前病变1型：包括1区合并任何附加病变，或不伴附加病变的3期病变；或2区合并附加病变的2、3期病变。阈值前病变2型：1区的1或2期病变不伴附加病变；2区的3期病变不伴附加病变。阈值病变：包括1区和2区的3期加附加病变、相邻病变连续达5个钟点，或累积达8个钟点。

3.随访治疗

本研究中未达到阈值前病变患儿每2周随访1次；阈值前病变或视网膜血管化局限在1区，则每周随访1次，直至视网膜完全血管化(鼻侧已达锯齿缘，颞侧距锯齿缘1个视盘直径)或病变的最终结果(病变退化)；出现阈值病变或发展较快的阈值前病变1型的患儿，尽可能在72 h内行激光光凝治疗，防止ROP进行性发展。对于未发生ROP的患儿，矫正胎龄45周，即终止随访。

三、统计学处理

结 果

一、不同胎龄氧疗组和非氧疗组ROP发生情况比较

在受检的236例(742只眼)中共筛查出ROP 30例(12.7%)。其中男21例、女9例，出生孕周28～33周，出生体质量799～1 800 g，单胎21例(11.5%)、双胎9例(16.7%)。患儿均为双眼患病，其中1期ROP患儿最多，有20例(40只眼)；2期8例(18只眼)；3期2例(4只眼)，伴附加病变共14例(28只眼)；未见4期和5期病变及阈值病变的患儿。30例患儿中7例(14只眼)达到阈值前病变1型需行激光光凝治疗，转至广州市妇女儿童医疗中心眼科进行治疗。其余病变较轻的23例ROP患儿均随访至病变退化、视网膜完全血管化，见表1。

表1 不同胎龄氧疗组和非氧疗组ROP发病情况比较 例(%)

二、氧疗组与非氧疗组ROP病变比较

两组的附加病变均为后极部视网膜血管扩张、迂曲，未见虹膜血管扩张、瞳孔强直、玻璃体混浊，经过随访后，附加病变均消退。氧疗组阈值前病变率较非氧疗组高(P<0.01),见表2。

表2氧疗组与非氧疗组ROP病变情况比较例(%)

组 别ROP阈值前病变附加病变氧疗组(135例)23(17.0)15 (11.1)9(6.7)未氧疗组(101例)7(6.9)2 (2.0)6(5.9)合计(236例)30(12.7)17(7.2)15(6.4)χ2值5.3187.2060.051P值0.0210.0070.821

三、正常眼底组与ROP组临床合并症和治疗因素的比较

两组间合并症比较，其中患败血症、颅内出血的百分率比较差异有统计学意义，患RDS、使用固尔苏、呼吸暂停的差异无统计学意义(P均>0.05)；两组间早产儿治疗因素比较，输血的差异有统计学意义，禁食>7 d无统计学意义,见表3。

表3 正常眼底组与ROP组临床合并症及治疗因素比较 例(%)

四、早产儿其他眼底病变情况

236例新生儿(472只眼)中，视网膜渗出18例(7.6%)，视网膜出血(局部有Roth斑)15例(6.4%)，经过随诊这些眼底病变均消退。

讨 论

本研究胎龄28～30周的早产儿氧疗组ROP的发病率高于非氧疗组，且比较差异有统计学意义。有研究显示ROP发病的根本原因是早产儿视网膜未发育成熟。正常足月儿视网膜血管发育非常完善，完全血管化。早产儿视网膜血管发育不完善，存在无血管区，而且胎龄越小，视网膜无血管区越大。大片无血管区视网膜处于缺氧状态，缺氧的视网膜会产生血管生长因子，从而刺激新生血管生长。另外临床上胎龄28～30周的早产儿RDS发病率较高，常常需接受机械通气、持续气道正压通气治疗，根据血气分析调整呼吸机参数，可引起氧分压的波动，低氧血症和高氧血症均可诱发视网膜血管增生性改变，有研究显示长时间高浓度吸氧与ROP的发生率有明显的正相关[1]。早产儿各脏器抗氧化酶相对缺乏，加上视网膜细胞富含多不饱和脂肪酸，使之易受到氧自由基的攻击而发生脂质过氧化损伤。ROP形成的初始阶段发生于出生30～32周左右，此阶段氧气的吸入可诱发ROP的形成。氧气吸入抑制血管内皮生长因子的表达，从而抑制血管的正常生长。早产儿出生后4周内氧气的吸入可增加ROP的发生。但另有研究显示低流量合理的氧疗并不增加ROP的发病率[5]。

本研究中，在相同氧疗条件下，31～33周和34～36周患儿ROP的发病率低于胎龄28～30周组，提示小胎龄是ROP的危险因素。ROP发病的根本原因是早产儿视网膜未发育成熟，与早产儿视网膜结构直接相关，一般来讲胎龄越小的早产儿视网膜发育越不成熟，因此ROP的发病率也越高。本研究中不吸氧组也出现ROP，提示吸氧不一定是发生ROP的必然因素，或许与基因易感性相关[6]。

虽然氧疗不是引发ROP的必然因素，但是国内外专家学者大量研究证实氧疗对ROP的形成起着至关重要的作用[7-8]。国外学者认为，新生儿出生的早期以及随后的几个星期里，在氧疗过程中出现高氧血症是危险的，因其可诱导新生血管形成，因此建议监测血氧饱和度和氧分压，使新生儿早期血液处于较低的氧含量状态，氧分压维持在50～70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa) 即可[9-10]。

本研究附加病变的患儿均表现为后极部视网膜血管扩张、迂曲，我院眼科ROP筛查的医师非常重视，隔一日即复查，直到患儿后极部视网膜血管正常，主要是为了预防急进性后极部ROP(AP-ROP)，此病发展迅速，如果不治疗，数周内就会发展至全视网膜脱离[11]。

本研究显示新生儿败血症是ROP的危险因素，国外学者研究显示早发和晚发败血症均会增加ROP的发病率，血循环中的感染和炎症产物可直接损伤发育中的视网膜，此外炎症和氧化应激可增加与氧疗相关的ROP的发病率，因此预防感染显得非常重要[12]。

本研究显示输血和颅内出血是ROP的危险因素，与其他学者研究结果一致[13-14]。因输血时会造成血压和血氧的波动，反复的血氧和血压波动可能是ROP发生和发展的重要因素，还可能因为成人与新生儿血红蛋白氧解离曲线不同，相同的血氧饱和度时，成人的血红蛋白供给新生儿视网膜更多的氧气，因此要严格按照早产儿的输血指征进行输血，不主张对红细胞压积低但无临床症状的患儿轻易进行输血。

本研究中ROP患儿与正常眼底组患儿比较，患RDS、使用固尔苏比较差异无统计学意义，考虑可能是随着近年来围产医学的进步，产前地塞米松的常规应用，产后固尔苏早期预防性应用，减少了机械通气的使用，避免血氧分压的波动，而且减少了呼吸机相关性肺炎、肺出血等并发症的发生，从而也减少了ROP的发病率。

在呼吸暂停和禁食超过7 d的患儿中，ROP患儿与正常眼底组患儿比较差异无统计学意义，说明呼吸暂停和禁食超过7 d对ROP的发生影响不大，但本研究病例数较少，需进一步分析比较治疗中的相关因素。最近国外学者通过对ROP的病理生理学研究得出血管内皮生长因子(VEGF)在ROP的发病中起着至关重要的作用的结论，因此提出VEGF抑制剂治疗的可行性[15]。

综上所述，由于ROP可由多因素诱导，因此多种预防策略可以实施，如产科医师做好产前检查及咨询，预防出现极低出生体质量儿和超低出生体质量儿。国外研究显示予极低出生体质量儿母乳喂养可以有效预防ROP的发生[16]。另外，减少新生儿败血症的发病率，由有经验的眼科医师按时做早产儿眼底筛查也尤为重要，这可使在治疗窗内的患儿及时得到治疗，防止发生不良后果。

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