肿瘤微环境中的免疫因素与肿瘤自噬

蒋君男 戴支凯

（桂林医学院药理学教研室 广西 桂林 541004）

肿瘤微环境中的免疫因素与肿瘤自噬

蒋君男 戴支凯

（桂林医学院药理学教研室 广西 桂林 541004）

肿瘤中，免疫与肿瘤自噬对肿瘤的发生发展都发挥着重要作用，两者之间存在复杂的相互联系。在肿瘤微环境中，细胞因子、免疫球蛋白和免疫相关细胞均参与了肿瘤自噬的调控，同时肿瘤细胞自噬又可以影响肿瘤内的免疫反应。本文综述了肿瘤微环境中的免疫因素与肿瘤自噬的关系。

肿瘤；免疫；自噬

自噬是一个在进化上保守的代谢过程，对细胞的生存具有双重作用：通过自噬，细胞可清除病原体、细胞内过多或异常蛋白和细胞器等成分，降解产物被细胞再利用，从而调节细胞生长、维持细胞内稳态；然而，过度的自噬则可导致细胞死亡［1，2］。自噬诱导细胞死亡的这一特性，为抗肿瘤治疗提供了新的思路。肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，包括缺氧、酸中毒、免疫及炎性反应、代谢产物等，对于肿瘤的黏附、增殖、侵袭、迁移及新生血管的形成具有重要影响，也影响着肿瘤细胞的自噬。在不利的肿瘤微环境中，肿瘤细胞自噬具有促进肿瘤细胞生长、转移和保护肿瘤细胞的作用［1－3］；在肿瘤发展的不同阶段，肿瘤细胞自噬又可产生抑制肿瘤发生、生长、转移和促进肿瘤细胞死亡的作用。自噬在肿瘤的双重特性，使得通过调控自噬治疗肿瘤变得十分棘手。因此，研究肿瘤微环境与肿瘤自噬的关系，对于调控自噬具有重要的指导意义。近年来，肿瘤微环境如酸碱度、局部炎症、免疫、代谢产物等与自噬相关研究逐渐增多，如酸性环境具有促进肿瘤细胞自噬的作用。本文对肿瘤微环境中的免疫因素与肿瘤自噬的研究现状进行综述。

1 免疫与肿瘤自噬

1.1 细胞因子

1.1.1 白细胞介素1（interleukin－1，IL－1）：IL－1由两个促炎症的细胞因子IL－1α和IL－1β、一个IL－1受体拮抗剂（IL－1RA）及两个不同的受体（IL－1 RI和IL－1 RII）组成，能抑制其下游通路如COX－1、磷酸化的Ik B和SAPK／JNK等，从而促进肿瘤的形成、生长和转移。抑制肿瘤细胞IL－1的表达，则可诱导p21和p53表达上调，抑制瘤细胞的生长。近来的研究显示，阻断黑色素瘤细胞的IL－1信号通路后，肿瘤细胞LC3－II水平和LC3II／LC3I比率增加，含acidic vesicular organelle（AVO）的细胞比率增加，提示抑制IL－1信号通路、诱导肿瘤细胞自噬可产生抑制肿瘤生长的作用［4］。

1.1.2 干扰素γ（interferon－gamma，IFN－γ）：IFN－γ是一种由激活的CD4＋或CD8＋T细胞和自然杀伤细胞产生的细胞因子，可诱导内皮细胞、肝细胞等自噬。在肿瘤中，IFN－γ可诱导上皮细胞、免疫细胞、肿瘤细胞发生自噬。Tu SP等［5］应用IL－1β和幽门螺杆菌感染诱导小鼠胃癌，通过H＋／K＋－ATPase－IFN－γ转基因干预，观察了IFN－γ与肿瘤发生和自噬的关系。结果显示，IFN－γ过表达具有抑制小鼠胃黏膜肿瘤发生的作用，并能诱导胃上皮细胞自噬，可能与IFN－γ上调Beclin－1表达有关。

1.1.3 巨噬细胞游走抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）：MIF是一个有互变异构酶活性多功能细胞因子，在炎症的调控，细胞增殖，血管形成和肿瘤形成发挥重要作用，亦参与了肿瘤自噬的调控。应用重组MIF（recombinant MIF，r MIF）干预人肝癌细胞Hu H－7后，Hu H－7细胞胞质LC3－I转化为LC3－II；用MIF特异性抑制剂ISO－1后，LC3－II的转化受到抑制；用PI3K III抑制剂3－MA和ROS抑制剂NAC作用于r MIF处理过的细胞，LC3－II转化也被抑制。后续的研究发现，内源性或外源性MIF均可导致ROS的产生和线粒体膜电位下降，而MIF的缺失时则相反。此外，利用shRNA转染，下调MIF的表达或应用ISO－1（MIF特异性抑制剂）后，Hu H－7细胞自噬减少。这些结果表明，在应激如炎症和饥饿等状态下，MIF诱导细胞自噬与其增加ROS的产生、激活PI3K III信号通路等有关［6］。此外，在肿瘤微环境中，还有大量炎症调节因子包括IL－2、IL－6、IL－8、IL－10、MIp1α、IFN－β、TGFβ、RANTES（CCL5）和GMCSF都参与肿瘤细胞自噬的调控［7］。

1.2 免疫球蛋白：糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end－products，RAGE）为细胞表面免疫球蛋白超家族的一员，其配体为高速泳动族盒1蛋白（HMG1）、晚期糖基化终产物及S100蛋白家族的一些成员。RAGE与其配体相互作用，可通过诱导ERK磷酸化和NFk B p65表达，调控细胞的生存和炎症反应。肿瘤中，RAGE具有增强炎性致癌物质诱导肿瘤的形成的作用，并能增加肿瘤细胞对化疗的耐药性；RAGE缺乏时，肿瘤细胞凋亡增多而炎症反应减少。近年来的研究显示［8］，肿瘤细胞在应激时，RAGE的表达上调，m TOR磷酸化受到抑制，Beclin1／VPS34自噬体形成，对肿瘤细胞起保护作用。

1.3 免疫细胞

1.3.1 中性粒细胞：Ig A Fc受体FcαRI（CD89）是Ig A的Fc受体，介导Ig A和中性粒细胞、单核巨噬细胞等髓性细胞之间发生的多种免疫效应过程，包括内吞作用、抗原呈递、ADCC、激活细胞产生超氧化物以及释放细胞因子和炎症介质等。中性粒细胞是FcαRI表达最丰富的细胞，FcαRI激活后，中性粒细胞与内皮细胞相互作用，促进中性粒细胞向肿瘤部位转移，并释放IL－1β和TNF－α，最终产生抗肿瘤作用［9］。将肿瘤细胞与人中性粒细胞和Ig A抗体共培养时，肿瘤细胞出现了明显的自噬形态学改变、LC3II阳性的自噬体，并有少量坏死性改变，但未出现凋亡。这一结果提示，中性粒细胞FcαRI激活诱导自噬是其产生抗肿瘤的主要作用机制［10］。

1.3.2 自然杀伤细胞（natural killer cells，NK细胞）：NK细胞是机体病毒感染及肿瘤细胞等时进行自然免疫杀伤的主要细胞之一。NK细胞通过直接杀伤作用、诱导凋亡、分泌IFN－γ及抑制肿瘤细胞代谢等机制，产生抗肿瘤作用。近来的研究报道，NK细胞可诱导肿瘤细胞自噬，有利于肿瘤细胞生存［11］。

2 肿瘤自噬与免疫［12－14］

目前研究发现，在多种人类肿瘤中均存在自噬活性，可为肿瘤免疫原性的免疫反应提供肿瘤特异性抗原，并能为抗肿瘤T细胞免疫反应所需的ATP等能量诱导抗原提呈细胞和T淋巴细胞的聚集并形成炎性小体，引起IL－1β的释放和CD8＋T淋巴细胞活化，最终产生抗肿瘤的细胞免疫反应。例如，在应激状态下，肿瘤细胞产生的损伤相关模式分子（damage－associated molecular pattern，DAMP）被肿瘤细胞自噬体吞噬后，可被加工成肿瘤交叉抗原（如C型凝集素受体CLEC9A的配体、细菌肽、炎症性细胞因子、高转移组盒子蛋白质HMGB1和HMGN1以及胞质S100家族的钙结合蛋白等）。因此，肿瘤细胞的自噬体可视为肿瘤特异性交叉抗原的载体。CLEC9A是一种存在于树突细胞的C型凝集素受体，树突细胞通过CLEC9A与肿瘤细胞自噬体上高表达的CLEC9A配体结合，从而提呈肿瘤交叉抗原至CD8＋T淋巴细胞，最终产生抗肿瘤作用。此外，肿瘤细胞中的嘌呤毒素敏感氨基肽（puromycin－sensitive aminopeptidase，PSA）可通过肿瘤自噬加工而具有免疫原性，成为CD8＋T淋巴细胞识别的抗原，激活抗肿瘤免疫反应。

此外，肿瘤自噬时，可通过释放免疫调节因子，从而调控肿瘤特异性免疫反应。由表皮生长因子和白喉毒素催化域重组的抗肿瘤多肽DTEGF具有诱导恶性胶质瘤细胞自噬而产生抗肿瘤的作用，同时死亡的恶性胶质瘤细胞可释放免疫调节因子——核蛋白HMGB1，激活树突细胞，从而激活特异性抗肿瘤免疫反应。

3 结语

肿瘤微环境中，肿瘤细胞自噬与免疫相互作用，共同影响肿瘤的生长。一方面，肿瘤微环境中的细胞因子、免疫球蛋白和免疫相关细胞等免疫因素参与了肿瘤自噬的调控；两一方面，肿瘤细胞自噬又可以影响肿瘤内的免疫反应。此外，肿瘤细胞的自噬在肿瘤发生发展中又具有双重特性，但机制尚不清楚。已有研究表明［15］，增强细胞免疫有助于化疗或放疗抗肿瘤作用的发挥，其作用机制与诱导肿瘤细胞自噬、激活肿瘤特异性抗原引发的免疫反应有关。目前，有关肿瘤微环境中的免疫因素与肿瘤自噬的关系的研究尚不够深入，使得通过调控肿瘤自噬和肿瘤微环境的免疫来治疗肿瘤变得十分棘手。因此，进一步探索肿瘤微环境中的免疫与肿瘤自噬关系及其相互作用的分子机制，可望为肿瘤的治疗提供新的科学依据。

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1009－6019（2014）03－0015－02

蒋君男，女，硕士研究生，主要从事抗肿瘤研究。通讯作者：戴支凯，教授。