丹红注射液辅治慢性心力衰竭的Meta分析

李金，唐其柱, 张宁，张文斌

荟萃分析

丹红注射液辅治慢性心力衰竭的Meta分析

李金，唐其柱, 张宁，张文斌

目的系统评价中药丹红注射液辅助治疗慢性心力衰竭的临床疗效。方法计算机检索Cochrane图书馆、PUBMED、EMBASE、Google学术搜索、中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献光盘数据库，搜集自建库至2014年3月国内外公开发表的丹红注射液治疗慢性心力衰竭的随机对照试验，按照Cochrane系统评价方法评价纳入研究文献的质量及资料提取后使用RevMan5.2软件进行Meta分析。结果共纳入10篇文献，总计886例慢性心力衰竭患者。Meta分析结果显示：(1)联用丹红注射液的观察组临床疗效优于常规西药对照组(OR=3.97，95%CI 2.71～5.82，P<0.01)；(2)观察组患者左室射血分数(LVEF)明显优于对照组(MD=8.44，95%CI 6.70～10.18，P<0.01)。10篇文献中均未报道明显不良反应。结论在常规治疗的基础上联用丹红注射液可明显提高心力衰竭治疗的有效率及改善心功能，且不良反应发生率较低。

丹红注射液；心力衰竭，慢性；临床疗效；Meta分析

目前心血管疾病是影响中国人健康的头号疾病，其中慢性心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归宿，不仅病死率高，而且对生活质量也有很大的影响[1，2]。临床上对慢性心力衰竭的治疗主要包括缓解心力衰竭患者的症状，改善其长期预后和降低病死率。近年来，临床上对心力衰竭的治疗除西药的常规治疗外，常给予一些中药制剂辅助治疗,如丹红注射液是一种在临床上应用广泛的传统中药，对心血管疾病具有明显的疗效[3]。现代药理学研究证明,丹红注射液具有保护血管内皮、改善微循环、降脂、抗炎、抗凝等作用, 可以有效缓解心肌缺血状态，并可能有助于降低冠心病患者心脏事件的发生, 无出血、过敏及其他不良反应[4,5]。基于丹红注射液在心血管系统的临床应用，本研究对丹红注射液治疗慢性心力衰竭患者的疗效进行Meta分析，以期为临床提供更好的指导。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究设计： 纳入所有常规西药联用丹红注射液(观察组)与单纯常规西药(对照组)治疗慢性心力衰竭的随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象： 所有纳入研究的患者心功能分级参照美国纽约心脏学会(NYHA) 心功能分级标准，慢性心力衰竭的诊断标准参照中华心血管病杂志编辑委员会制定的“慢性心力衰竭诊断治疗指南”[6]。2组所选患者心功能为II～IV级，且性别、年龄、病程、心率、心功能分级及心脏病分类具有可比性。

1.1.3 干预措施： 对照组采用常规西药治疗包括吸氧、强心、利尿、扩张血管等对症治疗，观察组在此常规基础治疗上联合使用丹红注射液治疗。

1.1.4 结局指标及疗效判断标准： 观察患者治疗前后的临床症状(如呼吸困难、无力、水肿等)，治疗的有效率；心功能相关指标：左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)等；疗效判断符合1993卫生部颁发的《新药临床研究指导原则》，即显效：心功能进步≥2级，症状及体征基本消失；有效：心功能进步1级，症状及体征有所改善；无效：心功能无改善或恶化。心功能等级疗效评定为总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.1.5 排除标准： 急性心脏病变引起心力衰竭的文献；文献为非随机对照的临床试验；相同的样本重复研究的文献；治疗组干预措施除丹红注射液外，还给予了对照组未使用的其他治疗方法；对照组除常规基础治疗外，还给予了其他处理方法的文献。

1.2 文献检索 以英文关键词“Danhong injection or Danhong zhusheye、chronic heart failure”检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库、PUBMED、EMBASE及Google学术搜索；以“丹红注射液、慢性心力衰竭”为中文关键词检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库，检索时间均为建库至2014年3月，限定文献发表类型为随机对照试验，并手工检索查找文献的参考文献作为补充，以尽量增加纳入文献的数量。

1.3 资料提取 对所纳入文献进行资料提取，由2位评价员按照预先制定的纳入标准独立选择文献，并相互仔细核对，若遇争议则通过讨论解决。提取内容包括：文献作者及发表时间，抽样与分组的方法，研究对象的基本资料；施加干预的内容、剂量、疗程；研究对象的疾病疗效判定方法与结局指标，如连续性指标的均数和标准差、二分类指标的显效例数等。

1.4 质量评价 采用Cochrane手册随机对照试验质量评价标准对纳入研究的文献质量进行评价，包括基线相似、随机方法、分配隐藏、盲法及退出/失访情况5条。完全满足以上5条质量标准为A级，发生各种偏倚的可能性最小；有1项或1项以上标准未描述则为不清楚或部分满足，为B级，发生偏倚的可能性为中度；有1项或1项以上标准不正确或未使用为C级，发生各种偏倚的可能性高。

1.5 统计学分析 采用Review Manager 5.2软件对提取的资料进行Meta分析。统计过程主要包括异质性检验、Meta分析、漏斗图分析。采用χ2检验确认各临床试验是否存在异质性。如果检验结果显示I2<50%，则多个同类研究具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析；如果检验结果显示I2>50%，则选择随机效应模型。对计数资料采用比值比(如OR值)作为合并统计量，对连续性资料(如LVEF指标等)采用平均数(mean differences,MD)为效应量，所有分析均计算95%可信区间(即95%CI)。若研究间具有异质性，则需要对其异质性来源进行分析。潜在的发表偏倚通过绘制漏斗图分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 在各数据库输入关键词初检出相关文献1 040篇，其中英文6篇，中文1 034篇，按照纳入标准，通过阅读标题和摘要，剔除明显不符合的文献，初筛出28篇，进一步排除重复、非随机对照及急性心脏病变引起心力衰竭的文献等，最终纳入10篇合格文献[7～16]，共886例慢性心力衰竭患者。纳入文献的一般情况见表1。

2.2 纳入研究的质量评价 按照患者基线是否可比，随机分配是否正确，是否采用盲法，是否采用随机隐藏及文中是否报道失访/退出5条评价标准，所有文献质量显示为B级，质量中等。见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床总有效率: 10篇文献观察了治疗前后的有效率[7～16]，异质性检验显示各研究间具有同质性(P=0.84，I2=0%)，选择固定效应模型计算其统计量，结果显示：观察组441例中有效398例；对照组445例中有效314例(OR=3.97，95%CI 2.71～5.82，P<0.01)，即联用丹红注射液的观察组疗效优于常规治疗对照组。见图1。

表1 丹红注射液治疗慢性心力衰竭临床研究纳入文献一般情况

图1 丹红注射液治疗慢性心力衰竭总有效率的森林图

2.3.2 对心功能LVEF的影响: 其中7篇文献检测了治疗前后患者的心功能LVEF[8～10,13～16]，经过异质性检验显示多个纳入文献具有异质性(χ2=16.94，P=0.01，I2=65%)，选择随机效应模型计算其合并统计量，Meta分析结果显示：2组具有明显统计学差异(Z=9.49，P<0.01，MD=8.44，95%CI 6.70～10.18)，即在常规治疗基础上，联合丹红注射液治疗慢性心力衰竭可明显改善患者心功能。见图2。

图2 丹红注射液治疗慢性心力衰竭LVEF的森林图

2.3.3 发表性偏倚及敏感性分析: 根据丹红注射液治疗慢性心力衰竭总有效率结果绘制的漏斗图显示，左右对称性较好，提示存在的发表偏倚较小。敏感性分析各项研究重新合并数据进行统计分析，结果仍保持一致。见图3。

图3 丹红注射液治疗慢性心力衰竭总有效率的漏斗图

2.3.4 不良反应发生情况： 本研究纳入的10篇文献中，有3篇详细观察了不良反应发生情况[7,13,15]，但均未有明显不良反应(如过敏，胃肠、肝肾、呼吸系统功能异常等)发生，提示丹红注射液治疗慢性心力衰竭安全性较好。

3 讨 论

3.1 纳入研究的特征小结 (1)本研究纳入的文献均为随机分组，且研究对象均为中国人，每项研究也比较了2组患者的性别、年龄、心功能级别等基线资料，具有可比性;(2)本研究纳入的文献均观察了丹红注射液辅治慢性心力衰竭患者的有效率，7篇文献检测了治疗前后的心功能，3篇观察了不良反应发生情况；(3)各纳入文献所采取干预措施的剂量、疗程及结局指标都有详细描述。

3.2 本研究对临床的指导意义 丹红注射液主要有效成分为丹参酮、丹参酚和红花黄色素、红花素、红花苷等。其可明显改善患者的心力衰竭症状和提高患者的心功能，主要与以下作用机制有关：(1)红花中的红花黄色素、红花苷有效成分, 具有轻度兴奋心脏、增加冠状动脉灌注量、抑制血小板聚集及降脂等作用，可防止冠状动脉血栓形成[7];(2)丹参不仅可通过扩张冠状大、中、小动脉血管来增加冠状动脉血流量, 改善心肌缺血, 还可降低心肌耗氧量来改善心肌代谢, 提高心肌耐缺氧能力, 保护心肌来间接提高心功能[8]；(3)丹参酮和丹参素, 可有效清除氧自由基, 减少氧化对血管内皮损伤，改善内皮功能[13]。从上述可知丹红注射液的主要有效成分对心血管系统具有协同作用，将其应用于慢性心力衰竭患者的治疗，可以显著提高患者的心功能和改善患者心力衰竭症状,且多项临床研究也得到证实，本Meta分析也显示加用丹红注射液辅助治疗的疗效要优于单纯常规西药治疗。

3.3 本研究的局限性及未来临床研究的方向 本次Meta分析研究具有局限性，研究结果可信度不高，具体体现如下:(1)文献质量，本研究最终纳入10篇文献，且均为中文文献，由于每项研究病例数较少，研究的质量较差；(2)方法学质量，虽均为随机分组，但仅部分纳入研究描述随机分组方案及采用盲法，均未描述是否采用随机隐藏及失访和退出，导致总体质量不高，影响了该系统评价的可靠性；(3)干预措施:本研究虽证实了丹红注射液治疗慢性心力衰竭患者具有明显的临床疗效，但各研究干预措施的剂量与治疗时间不全相同，导致各研究间异质性增大；(4)偏倚：由于本Meta分析是基于原临床试验而得到的分析，会存在发表性偏倚、文献报道偏倚以及统计分析方法本身的一些缺点，因此临床上应用其治疗时，必须意识到偏倚的存在。

综上所述，本研究显示在常规西药基础上联用丹红注射液治疗慢性心力衰竭的临床疗效确切，可改善慢性心力衰竭患者的心力衰竭症状及心功能，提高其生活质量，具有一定的临床推广价值，但仍需设计严谨的大样本、多中心、随机、对照的临床试验进一步验证其疗效及安全性。

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2 Hu SS,Kong LZ,Gao RL,et al.Outline of the report on cardiovascular disease in China, 2010[J]. Biomed Environ Sci, 2012, 25(3): 251-256.

3 Guan Y,Yin Y,Zhu YR,et al.Dissection of mechanisms of a Chinese medicinal formula: danhong injection therapy for myocardial ischemia/reperfusion injury in vivo and in vitro[J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2013:972370.

4 高彦，卢竞前，李易.步长丹红注射液对冠心病治疗研究进展[J].中国实用医药，2009，4(6)：237-238.

5 龚向芳，张熙洁.丹红注射液对不稳定性心绞痛患者hs-CRP和D-二聚体的影响[J].山东医药，2008，48(41)：68-69.

6 中华医学会心血管病学分会，《中华心血管病杂志》编辑委员会．慢性心力衰竭诊断治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007, 35(12):1076-1095.

7 陶家凤，夏玉香.丹红治疗慢性心力衰竭的临床观察[J].中国卫生产业，2012，9(3)：59.

8 杨卫华，王淑云，杨红卫.常规加丹红注射液治疗慢性心力衰竭疗效观察[J].人民军医，2011，54(9)：790-791.

9 张隽，卫国.丹红注射液治疗慢性心力衰竭39例[J].陕西中医，2013，34(11)：1480-1481.

10 张晓英.丹红注射液治疗慢性心力衰竭58例临床观察[J].中国社区医师:医学专业，2012，14(30)：126-127.

11 王雪梅.丹红注射液治疗慢性心力衰竭98例临床观察[J].中国现代药物应用，2011，5(6)：117-118.

12 王莉.丹红注射液治疗慢性心力衰竭的疗效观察[J].中国医药指南，2013，11(35)：9-10.

13 陈汉阳.丹红注射液治疗慢性心力衰竭的临床观察[J].光明中医，2010，25(11)：2009-2010.

14 刘国玲.丹红注射液治疗慢性心力衰竭的临床价值分析[J].临床合理用药杂志，2013，6(33)：137-138.

15 王硕.丹红注射液治疗慢性心力衰竭疗效观察[J].辽宁中医杂志，2013，40(12)：2524-2525.

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《疑难病杂志》关于统计学处理结果的解释和表达要求

1.统计学检验结果中，当P<0.05或P<0.01时，一律描述为“差异有统计学意义”，检验值的具体数据应明确给出，如t=2.53，χ2=5.21,F=3.53等，同时写明P值的具体数值，如P=0．020，在用不等式表示P值时，一般应选用P>0.05、P<0.05和P<0.01等3种表达方式即可满足需要，无需再细分为P<0.001或P<0.000 1。

2. 表格中注释用的角码符号一律采用单个角码的形式，本刊不再以“*、#、△、☆、▲、★”表示，而以小写英文字母的形式表示，根据需要按顺序取用，即“a、b、c、d、e、f……”。不同数据之间进行比较时，应遵循“先组内，再组间”的原则，依次进行统计学处理结果的标注。

TheefficacyofDanhonginjectionforchronicheartfailure:Meta-analysis

LIJin,TANGQizhu,ZHANGNing,ZHANGWenbin.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

TANGQizhu，E-mail:qztang@whu.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the clinical curative effect of traditional Chinese medicine ofDanhonginjection in the treatment of chronic heart failure.MethodsSearched on Cochrane library, PUBMED, EMBASE, Google academic search, CNKI, Wan fang database, VIP database and China biomedical literature database, a randomized controlled trial ofDanhonginjection in the treatment of chronic heart failure were collected from the beginning of these database to 2014 March of domestic and abroad, according to the Cochrane evaluation system, the quality of these data were evaluated and then extracted data of these research, Meta-analysis was performed using RevMan5.2 software.Results10 studies and a total of 886 cases of chronic heart failure patients were included. Meta-analysis showed that: (1) Combined withDanhonginjection, observe clinical efficacy is superior to conventional western medicine group (OR=3.97, 95%CI 2.71-5.82,P<0.01).(2) The observation group on left ventricular ejection fraction (LVEF) effect was better than the control group (MD=8.44, 95% CI 6.70-10.18,P<0.01).10 papers were not reported adverse reactions.ConclusionBased on routine treatment, combined withDanhonginjection could significantly improve the heart function and improve the efficiency of heart failure treatment, and revealed low incidence rate of adverse reaction.

Danhonginjection; Heart failure,chronic; Clinical efficacy; Meta-analysis

430060 武汉大学人民医院心内科

唐其柱，E-mail: qztang@whu.edu.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.024

2014-03-28)