缬沙坦对冠心病患者脂联素和血管内皮功能的影响

邹燕，刘翠中，汪雁归

论著·临床

缬沙坦对冠心病患者脂联素和血管内皮功能的影响

邹燕，刘翠中，汪雁归

目的探讨缬沙坦对冠心病患者脂联素和血管内皮功能的影响。方法将40例冠心病患者随机分为2组，常规治疗组20例给予阿司匹林和酒石酸美托洛尔(倍他乐克)，缬沙坦组20例给予常规治疗加缬沙坦。治疗前和治疗8周后，采用超声多普勒法测定血流介导的肱动脉舒张反应(FMD)，并检测治疗前后患者血浆脂联素水平和一氧化氮(NO)水平。结果与治疗前比较，常规治疗组肱动脉基础内径、FMD、NO、脂联素水平均无显著变化(P>0.05)，缬沙坦组除肱动脉基础内径外，其余指标均显著升高(P<0.05，P<0.01)。与常规治疗组相比，缬沙坦组治疗后FMD、脂联素、NO水平均明显增加(P<0.05，P<0.01)。2组治疗前后血压水平均无明显变化。FMD与脂联素水平(β=0.308，P<0.05)和NO水平(β=0.417，P<0.05)均呈正相关。结论缬沙坦可能通过增加冠心病患者血浆中脂联素水平改善血管内皮功能。

缬沙坦；冠心病；脂联素；血管内皮功能；一氧化氮

动脉粥样硬化早期即可出现血管内皮功能失调，而且在冠心病的进展中起着重要作用，因此逆转血管内皮功能减退的治疗方法受到广泛关注。多项研究证明血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦有独立于降压以外的作用，如改善血管内皮功能的作用。而脂联素(adiponectin, APN)是动脉粥样硬化的独立危险因素[1，2]，具有抗动脉粥样硬化、调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗等多种重要的生物学功能[3～5]。本试验通过检测冠心病患者肱动脉血管舒缩功能和测定血浆APN及一氧化氮(nitric oxide, NO)水平，以观测缬沙坦对冠心病患者血管内皮功能的影响，并初步探讨其可能机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2008年4月—2009年3月本院收治的冠心病患者40例，入选标准：(1)有典型心绞痛发作且经心电图证实；(2)冠状动脉造影发现至少有1支冠状动脉狭窄>50%。排除标准：(1)对本药过敏；(2)急性冠状动脉综合征；(3)合并中度以上高血压患者，左室射血分数(LVEF)<40%；(4)肝肾功能不全者；(5)有糖尿病、脑血管意外病史；(6)合并周围血管疾病。40例随机均分为常规治疗组和缬沙坦组，每组20例。2组患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者均要求改善生活方式，如正在服用调脂、降压、抗氧化剂、抗生素等药物，均要求停止2周后开始治疗，如无相关用药史，可立即给予治疗。常规治疗组使用阿司匹林100 mg/d和酒石酸美托洛尔25 mg口服，每天2次；缬沙坦组在常规治疗基础上加用缬沙坦(北京诺华制药有限公司生产)80 mg/d。2组均治疗8周。若在治疗过程中出现胸痛仅用短效硝酸甘油制剂。

1.3 观察指标 治疗前及治疗8周后空腹抽取肘静脉血6 ml，测定血清APN、NO及肝肾功能及血糖等生化指标，并在清晨起床前测基础血压。所有患者均行心脏彩色超声测定左心室射血分数。

1.3.1 肱动脉舒缩功能测定： 采用美国Acuson 128XP/10型彩色多普勒二维超声显像仪和7.0 MHz线性探头，分别测定受试者含服硝酸甘油后的肱动脉内径变化。患者卧位休息至少10 min后，右上肢外展15°，掌心向上，以右臂肘上2～15 cm处的肱动脉为靶目标，用超声取其纵切面，获得清晰图像后固定探头位置不变，测量其心室舒张末期时前后内膜之间的距离。测得肱动脉基础内径后，给予舌下含服硝酸甘油0.5 mg，4 min后再次测量肱动脉内径。重复3个心动周期，并取其平均值。血流介导的肱动脉舒张(flow-midiated dilatation, FMD)以反应性充血后肱动脉内径相对于基础内径的百分率表示。

1.3.2 实验室检查： (1)APN：取清晨空腹静脉血2 ml，3 000 r/min离心5 min，取血浆保存于-70℃冰箱，同批采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，试剂盒购自Phoenix Pharmaceuticals. Inc(美国)，按照试剂盒说明书操作。(2)NO：取清晨空腹静脉血3 ml置于含2%乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)的塑料离心管中，混匀后3 000 r/min离心10 min，取血浆保存于-30℃冰箱，同批用硝酸还原酶法测定NO浓度，试剂盒购自北京生物工程有限公司。

2 结 果

2.1 一般资料比较 2组患者在性别、年龄、危险因素、左心室功能等方面比较差异无统计学意义(P﹥0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者临床资料比较

2.2 观测指标变化 治疗前肱动脉基础内径、FMD、NO、脂联素比较，2组差异无统计学意义(P﹥0.05)；治疗后常规治疗组各指标无明显变化(P﹥0.05)，缬沙坦治疗组除肱动脉基础内径外，其余各指标均增高(P<0.05，P<0.01)，且均明显高于常规治疗组(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 2组血管内皮功能相关指标和APN水平比较

注:与治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01；与常规治疗组治疗后比较，cP<0.05，dP<0.01

2.3 血压变化 常规治疗组治疗前的收缩压为(134.4±17.6)mm Hg、舒张压为(85.4±13.2)mm Hg，治疗8周后收缩压为(130.5±13.5)mm Hg、舒张压为(82.4±12.2)mm Hg；缬沙坦组治疗前的收缩压为(130.8±18.5)mm Hg、舒张压为(83.2±11.7)mm Hg，治疗8周后收缩压为(128.8±18.2)mm Hg、舒张压为(80.4±10.6) mm Hg。治疗前后2组血压无显著性差异(P>0.05)。

2.4 相关性分析 直线相关分析发现年龄、肱动脉基础内径、血压、脂联素与FMD显著相关(Pearson相关系数分别为0.324、-0.287、0.904、0.293，P<0.05或P<0.01)。再以FMD作为因变量，上述指标作为自变量，进行多因素线性逐步回归分析发现，与FMD独立相关的因素为血浆脂联素水平(复相关系数r=0.658，决定系数r2=0.324，F=19.364，P<0.05)和NO水平(复相关系数r=0.737，决定系数r2=0.522，F=24.349，P<0.01)，FMD与脂联素水平(β=0.308，P<0.05)及NO水平(β=0.417，P<0.05)均呈正相关。

3 讨 论

内皮功能失调是动脉粥样硬化的始动环节，在冠心病的发生发展中起非常重要的作用，其主要表现为血管内皮依赖性舒张功能异常。这种功能异常除了冠状动脉外，同时还会累及周围动脉如股动脉和肱动脉。现在已明确知道冠状动脉血管内皮依赖性血管舒张功能和肱动脉具有高度相关性，因此临床上往往通过超声检测肱动脉FMD来评价冠状动脉的内皮功能[6]。现已发现冠心病患者FMD明显下降[7，8]，因此在冠心病早期，评价并探索逆转内皮功能减退的治疗措施及其机制有重要临床意义。本研究发现，常规治疗对内皮依赖性血管舒张功能的影响无统计学意义，而缬沙坦治疗能显著改善FMD，证实了缬沙坦能一定程度地逆转冠心病患者受损的血管内皮功能，目前机制尚不完全明确。试验中观察到缬沙坦改善冠心病患者内皮舒张性并不依赖于硝酸甘油等外源性血管扩张剂，而且缬沙坦治疗前后患者的血压没有显著变化，说明其改善血管内皮舒张功能的机制是不依赖于其降压效应的。

APN是源于脂肪组织的激素，主要以内分泌方式存在于血液循环，参与调节糖脂代谢[9～12]。大量研究表明，APN与靶器官相应受体结合后具有抗动脉硬化、改善内皮功能、减弱血管壁的炎性反应、改善血管重构、增加胰岛素敏感性等效应[5]，而且随着动脉粥样硬化的发生发展，APN水平呈进行性下降[3，4]。Chen等[13]发现APN能增加牛主动脉内皮细胞NO产生量，此后Tan等[14]在体外培养的人主动脉内皮细胞中进行研究，发现APN与内皮依赖的血管扩张有关，内皮细胞可以表达APN受体，APN可以增加内皮细胞表达NO，低APN水平与内皮功能失调有显著相关[15]。因此提示APN具有胰岛素样血管活性作用，通过促使内皮细胞NO生成增加而增强内皮依赖性血管舒张功能。Lin等[16]发现APN可促进内皮一氧化氮合酶(eNOS)/热休克蛋白90(HSP90)复合体的形成，并增强eNOS/HSP90的稳定性，从而增加NO的生成，减少与HSP90解偶联的eNOS依赖的超氧阴离子的生成，抑制血管紧张素II(Ang II)引起的内皮细胞凋亡，实现APN对内皮细胞的保护。

本试验观察到缬沙坦能使APN水平明显增高，且NO水平明显增加，并且FMD与APN和NO水平呈独立正相关关系，因此推测缬沙坦可能通过提高APN水平抑制ATII引起的内皮细胞凋亡，增加血浆NO从而改善内皮依赖性血管舒张功能。本研究不足之处是病例数较少，治疗时间较短，关于缬沙坦提高APN水平的机制尚有待进一步研究。

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Theeffectofvalsartanonadiponectinandvascularendothelialfunctionincoronaryarterydisease

ZOUYan,LIUCuizhong,WANGYangui.

DepartmentofGeriatrics,HunanProvincialPeopleHospital,Changsha410005,China

LIUCuizhong，E-mail:546809981@qq.com

ObjectiveTo investigate the effects of valsartan on adiponectin and endothelial function in patients with coronary heart disease.MethodsForty patients were randomly divided into 2 groups, the conventional treatment group of 20 cases treated with aspirin and tartaric acid metoprolol (Betaloc), valsartan group of 20 cases were given conventional treatment and valsartan.Before and 8 weeks after treatment, ultrasonic Doppler examination were performed for the determination of brachial artery flow mediated vasodilation (FMD) before and after treatment, and patients' plasma adiponectin levels and nitric oxide (NO) level.ResultsCompared with before treatment, the conventional treatment group of the brachial artery diameter, FMD, NO, adiponectin level had no significant changes (P>0.05), valsartan group except brachial arteries, other indexes were significantly elevated (P<0.05,P<0.01). Compared with the conventional treatment group, after treatment, valsartan group's FMD, adiponectin, NO levels were significantly increased (P<0.05,P<0.01). Before and after treatment, blood pressure levels in the 2 groups had no obvious change. FMD and adiponectin levels (β=0.308,P<0.05) and NO (β=0.417,P<0.05) were positively correlated.ConclusionThe valsartan could improve endothelial function in patients with coronary heart disease by increasing adiponectin levels.

Valsartan; Coronary heart disease; Adiponectin; Endothelial function; Nitric oxide

410005 长沙，湖南省人民医院老年病科

刘翠中，E-mail:546809981@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.002

2014-03-12)