胰腺癌化疗：替吉奥与吉西他滨的应用及展望

苏维宏 孙备

胰腺癌是高度恶性的消化系统肿瘤，死亡率居恶性肿瘤第4位[1]，总体5年生存率仅5%。手术是目前治疗的唯一有效手段，但超过80%的患者在确诊时已处于进展期而无法手术切除；即使行根治性手术，仍有高局部复发率及远处转移率。如何选择更有效的化疗药物使胰腺癌患者从中获益，一直是辅助化疗研究和争论的焦点问题。

一、替吉奥胶囊与吉西他滨在胰腺癌化疗的应用基础

吉西他滨(gemcitabine, GEM)为DNA核苷酸结构类似物，其在细胞内代谢产物可竞争性抑制脱氧胞嘧啶的生成并可阻断细胞DNA的合成。1997年Burris等[2]完成的Ⅲ期临床试验研究结果显示，GEM治疗晚期胰腺癌临床获益率达23.8%，中位生存时间为5.7个月，1 年生存率18%。随后GEM单药作为治疗晚期胰腺癌的标准方案被广泛应用，并被多项大型临床试验[3-5]证实可使根治性切除术后胰腺癌患者在无病生存期甚至总体生存期方面获益。

替吉奥胶囊(S-1)是一种新型氟尿嘧啶类第4代口服抗癌药物，以替加氟为主体，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增强抗癌作用；加入奥替拉西钾保护胃肠黏膜，减少消化道反应，三者以1.0∶0.4∶1.0的摩尔比组成，最早在日本上市用于晚期胃癌的一线治疗。2005年日本的一项早期Ⅱ期临床研究应用S-1单药治疗晚期胰腺癌的结果显示，转移性胰腺癌的患者对S-1的应答率达21%[6]，且安全性高。同年S-1被批准用于转移性胰腺癌的治疗。2008年Okusaka等[7]在随后的晚期Ⅱ期临床试验中探讨了S-1剂量与体表面积的关系，并取得了良好的结果，客观反应率为37.5%，中位生存期9.2个月，1年生存率为32.5%。

2012年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中对胰腺癌化疗已达成共识，对于局部晚期不可切除胰腺癌或转移性胰腺癌，体能状态良好的患者推荐氟尿嘧啶为基础的FOLFORINOX方案[8](5-FU+伊立替康+四氢叶酸+奥沙利铂)或GEM联合厄洛替尼治疗；对于体能状态差的患者推荐GEM单药治疗或最佳支持治疗；对于胰腺癌术后患者辅助化疗单药首选GEM，5-FU辅助化疗也是选择之一。

二、关于GEM联合氟尿嘧啶类药物有效性的探讨

目前GEM联合氟尿嘧啶类方案是否优于GEM单药，总有效率和无进展生存时间方面并未得到大多数研究证实，因此Heinemann等[9]对6项随机研究中的1 813例患者进行荟萃分析，结果显示，与GEM单药相比, 联合氟尿嘧啶类方案(氟尿嘧啶或卡培他滨)能显著改善晚期胰腺癌生存。Sultana等[10]对这两种联合方案与GEM单药的优势分别进行荟萃分析显示GEM和卡培他滨联合能显著改善患者生存，而GEM与氟尿嘧啶的联合方案未显示出对GEM单药的优势。Nakai等[11]于2010年10月报道了一项GEM联合或序贯S-1治疗转移性胰腺癌的临床研究(2001年4月至2007年4月)，该方案以2005年S-1在日本被批准用于转移性胰腺癌的治疗为界限，分为 S-1 引入之前组(以下简称A组，53例)和S-1引入之后组(以下简称B组，59例) 。79例患者一线应用GEM单药治疗，客观反应率3.1%，无疾病进展生存期4.4个月，总生存期10.0个月；16例患者一线应用GEM+S-1联合化疗，客观反应率31.3%(P=0.001)，无疾病进展生存期9.6个月(P=0.010) ，总生存期19.2个月(P=0.060) 。两组相比，GEM+S-1联合组客观反应率、无疾病进展生存期明显改善。研究还发现，无论是GEM联合S-1或序贯S-1化疗的患者，总生存期均比仅用GEM单药化疗的患者明显延长，二者分别为18.5个月和8.9个月。S-1 的引入明显提高了B组的客观反应率(A组1.9%，B组11.9%)、无疾病进展生存期(A组4.4个月，B组5.3个月)、总生存期(A组9.5个月，B组13.1个月)。

在GEM联合氟尿嘧啶类药物的有效性得到肯定的同时，研究者将GEM联合S-1方案(G+S方案)应用于胰腺癌的化疗研究。

三、G+S方案治疗转移性胰腺癌的临床研究

2005年Nakamura等[12]报道S-1联合GEM治疗转移性胰腺癌的Ⅰ期临床研究，客观反应率为48%。另外一项相同的临床研究[13]客观反应率为33%，中位生存期为7.6个月。随后进行的大量的Ⅱ期临床试验[14-18]研究(表1)证实，G+S方案在转移性胰腺癌中具有良好效果，总体反应率27.3%～48%，无进展生存期4.6～5.9个月，总生存期7.8～12.5个月，1年生存率可高达54%。在中国的相关研究中[19]亦取得了较满意的结果。Ⅱ期临床试验显示，G+S方案毒副反应轻，大多数患者耐受性良好，常见的3或4级不良反应主要为白细胞减少，中性粒细胞减少，贫血和血小板减少，以及胃肠道反应，厌食，腹泻，乏力和发热，可见皮疹，高胆红素血症，间质性肺炎等。

表1 转移性胰腺癌应用G+S方案的临床研究

鉴于G+S方案在转移性胰腺癌Ⅱ期临床试验中所表现出的良好的抗肿瘤作用——提高总生存期，研究者对此设计了进一步的临床试验加以研究和讨论。

日本的多中心随机对照试验显示[20]，对晚期胰腺癌患者G+S方案较单用GEM可获得良好的疗效，G+S方案可延长晚期胰腺癌患者的无进展生存期。该研究入组的116例患者随机接受GEM单药或G+S 4周化疗方案治疗。两组患者的3或4级不良事件发生率相似。主要终点无进展生存期，GS组显著长于GEM单药组(5.4个月比3.6个月)，危险比为0.64(P=0.036)，客观反应率为18.9%比9.4%，中位生存期为14.1个月比8.1个月，1年生存率为50%比32%。虽然G+S组总生存期长于GEM单药组(13.5个月比8.8个月)，但组间差异不显著。

2011年ASCO公布的GEST研究比较了G+S方案、S-1以及GEM治疗无法切除晚期胰腺癌患者的疗效[21]。该Ⅲ期随机临床研究共入组834例患者，结果显示G+S组无进展生存期显著优于GEM单药组(中位无进展生存期5.7个月比4.1个月，P<0.001)，在总生存期上显现较佳的趋势(中位生存期10.1个月比8.8个月)，但未达到显著性差异(P=0.15)；在总生存期和无进展生存期方面，S-1单药疗效均不劣于GEM单药(中位生存期9.7个月比8.8个月，P<0.001；中位无进展生存期3.8个月比4.1个月，P=0.02)；在安全性方面，两单药的不良事件发生情况相似，两药联合并未较GEM单药的不良事件发生率有所增加。亚组分析显示，局部晚期患者的肿瘤负荷小，接受较强的G+S方案可使肿瘤缩小，生存获益，因而局部晚期胰腺癌或PS评分为1的患者可能从G+S方案联合治疗中更多获益。同时公布的另一项Ⅱ期临床研究[22]亦显示相同结果，G+S方案较GEM单药在无进展生存期方面有所提高，在总生存期方面有提高的趋势。

四、G+S方案在胰腺癌术后辅助治疗的研究

因GEM单独化疗在提高术后患者无病生存期、预防疾病复发方面有显著优势，2008年NCCN将GEM单药推荐作为胰腺癌术后标准辅助治疗的选择。G+S联合方案临床研究显示，在良好的临床耐受性前提下可显著提高胰腺癌术后患者的生存率。

2009年Murakami等[23]报道胰体癌和胰尾癌根治术后患者应用G+S联合化疗较单纯手术可显著提高术后生存率(2年生存率，40%比15%)。其他报道[24]表明，胰腺癌术后患者应用G+S联合化疗较既往多种化疗方案可推迟术后复发(2年无进展生存期为45%) ，并能显著提高术后生存率(2年生存率为66%)。陈戎等[25]亦报道了相似的结果，G+S辅助化疗中位生存期显著高于对照组(33个月比21个月，P<0.05)；化疗组2年及3年累积生存率分别为67.4%和39.8%，均显著高于对照组的34.4%和15.3%(P<0.05)。

为探讨胰腺癌术后辅助化疗的临床效果，日本学者进行JASPAC-01[26]研究取得了令人振奋的结果。该研究入选2007至2010年经病理证实的胰腺导管癌，R0或R1切除术后，病理分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。对385例Ⅰ～Ⅲ期的胰腺癌术后患者随机分为GEM治疗组(1000 mg/m2，静脉滴注，第1、8、15天，每4周1周期，共6个周期)或S-1治疗组(40～60 mg，根据身体表面积，2次/d，连续4周，6周为1周期，共4个周期)。S-1和GEM两组的2年生存率分别为70%和53%，在中期分析(计划180人死亡后，P<0.0001)S-1组与GEM组的患者相比，死亡风险降低44%，两组2年无进展生存率分别为49%和29%，且S-1耐受性良好，该组187例患者中超过70%完成了治疗。S-1组在不良反应情况、终止治疗与3或4级毒性反应的发生率等方面均优于GEM组。

五、G+S方案在胰腺癌新辅助化疗中的研究

由于胰腺癌手术切除率低，生存期短，因而诸多学者探索胰腺癌的相关新辅助化疗。Artinyan等[27]对“可切除的”胰腺癌患者行回顾性研究，经多因素回归分析结果显示，新辅助治疗是提高生存期的独立预测因素。Sahora等[28]研究显示，GEM为基础的新辅助化疗治疗局部晚期胰腺癌，不影响胰腺切除术后的病死率，不增加术后并发症的发生率，因而支持对“可切除的”及“可能切除的”胰腺癌患者进行新辅助治疗。

Gillen等[29]的一项荟萃分析显示，对于肿瘤可切除的胰腺癌患者，新辅助治疗后的切除率以及生存期同直接手术切除然后进行辅助化疗相似，新辅助化疗组术后中位生存时间为23.3个月，术后行辅助化疗的中位生存时间为20.1～23.6个月； 对于原为不可切除的患者，经新辅助治疗后33.2%患者的肿瘤降期而获得手术机会(其中79.2%为R0切除),其生存期与可切除组患者生存期相近，中位生存时间为20.5个月，并且在该组患者中联合化疗方案具有更高的肿瘤反应率和可切除率，单药组的切除率为27.3%，联合用药组的切除率为33%。

研究者将G+S方案应用于胰腺癌的新辅助化疗中，取得了良好的临床效果。G+S在胰腺癌患者的新辅助化疗中耐受性良好，对胰头癌可能有效，3年生存期55.6%比29.6%[30](P=0.055)。日本学者为评估G+S方案在胰腺癌新辅助治疗的可行性和有效性进行的一项前瞻性多体制Ⅱ期临床试验[31]，患者的2年生存率为45.7%，G+S方案新辅助化疗后无转移者(27例)术后中位总生存期达34.7个月。

综上所述，替吉奥胶囊(S-1)作为第4代口服氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，在胰腺癌的化疗中被广泛应用，可替代5-FU作为胰腺癌化疗的首选基础药物。在局部晚期或转移性胰腺癌与胰腺癌术后辅助化疗以及胰腺癌新辅助化疗中，在总体生存方面S-1与GEM联合应用均表现出非劣效于GEM的临床疗效，因此S-1与GEM为胰腺癌化疗提供了新的选择。对其临床耐受性良好的亚裔人种而言，S-1的临床应用与相关研究具有重大意义。

[1] Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013[J]. CA Cancer J Clin, 2013,63(1):11-30.

[2] Burris HA 3rd, Moore MJ，Andersen J，et al． Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial[J].J Clin Oncol,1997,15(6)：2403-2413.

[3] Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial[J]. JAMA,2007,297(3): 267-277.

[4] Neuhaus P, Riess H, Post S, et al. CONKO-001: final results of the randomized, prospective, multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer (PC)[J]. J Clin Oncol,2008,26:(Suppl):15s.

[5] Ueno H,Kosuge T,Matsuyama Y,et al.A randomised phase III trial comparing gemcitabine with surgery-only in patients with resected pancreatic cancer:Japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer[J].Br J Cancer,2009,101(6):908-915.

[6] Ueno H，Okusaka T，Ikeda M，et al． An early phase II study of S-1 in patients with metastatic pancreatic cancer[J]．Oncology，2005，68(4-6): 171-178.

[7] Okusaka T，Funakoshi A，Furuse J,et al． A late phase II study of S-1 for metastatic pancreatic cancer[J]． Cancer Chemother Pharmacol,2008,61(4): 615-621．

[8] Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. N Engl J Med, 2011,364(19):1817-1825.

[9] Heinemann V, Boeck S, Hinke A, et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer[J]. BMC Cancer, 2008, 8: 82.

[10] Sultana A, Smith CT, Cunningham D, et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer[J].J Clin Oncol,2007, 25(18): 2607-2615.

[11] Nakai Y， Isayama H，Sasaki T， et al． Impact of S-1 on the survival of patients with advanced pancreatic cancer[J]. Pancreas，2010,39(7): 989-993．

[12] Nakamura K，Yamaguchi T，Ishihara T, et al． Phase I trial of oral S-1 combined with gemcitabine in metastatic pancreatic cancer[J]．Br J Cancer，2005，92(12): 2134-2139.

[13] Ueno H，Okusaka T，Ikeda M，et al． A phase I study of combination chemotherapy with gemcitabine and oral S-1 for advanced pancreatic cancer[J]．Oncology，2005，69(5): 421-427.

[14] Nakamura K， Yamaguchi T， Ishihara T， et al． Phase Ⅱ trial of oral S-1 combined with gemcitabine in metastatic pancreatic cancer[J]．Br J Cancer，2006，94(11)：1575-1579.

[15] Lee GW，Kim HJ， Ju JH， et al． Phase II trial of S-1 in combination with gemcitabine for chemo-naive patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer[J]．Cancer Chemother Pharmacol，2009，64(4): 707-713.

[16] Kim MK，Lee KH， Jang BI，et al． S-1 and gemcitabine as an outpatient-based regimen in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer[J]．Jpn J Clin Oncol,2009, 39: 49-53.

[17] Oh DY，Cha Y，Choi I S，et al．A multicenter phase II study of gemcitabine and S-1 combination chemotherapy in patients with unresectable pancreatic cancer[J]．Cancer Chemother Pharmacol，2010，65(3): 527-536．

[18] Ueno H, Okusaka T, Furuse J, et al. Multicenter phase II study of gemcitabine and S-1 combination therapy (GS Therapy) in patients with metastatic pancreatic cancer[J]. Jpn J Clin Oncol, 2011,41(5):953-958.

[19] 樊慧杰,徐本玲,吴晶晶,等. 吉西他滨联合替吉奥一线治疗晚期胰腺癌的疗效及安全性研究[J].实用医学杂志,2012,28(11):1878-1880.

[20] Nakai Y，Isayama H，Sasaki T，et al． A multicenter randomized controlled trial of gemcitabine ( G) alone versus gemcitabine and S-1 combination therapy ( GS ) in patients with unresectable advanced pancreatic cancer (PC): GEMSAP study[J]．J Clin Oncol, 2010，28(Suppl):15.

[21] Ueno H,Ioka T,Ikeda M,et al.Randomized phase III study of gemcitabine plus S-1,S-1 alone,or gemcitabine alone in patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer in Japan and Taiwan:GEST study[J].J Clin Oncol,2013,31(13):1640-1648.

[22] Ueno H, Okusaka T, Furuse J, et al. Multicenter phase Ⅱ study of gemcitabine and S-1 combination therapy (GS Therapy) in patients with metastatic pancreatic cancer[J]. Jpn J Clin Oncol, 2011,4(8):953-958.

[23] Murakami Y, Uemura K, Sudo T, et al. Impact of adjuvant gemcitabine plus S-1 chemotherapy after surgical resection for adenocarcinoma of the body or tail of the pancreas[J]．J Gastrointest Surg，2009,13(1)：85-92.

[24] Murakami Y, Uemura K, Sudo T, et al. Adjuvant gemcitabine plus S-1 chemotherapy after surgical resection for pancreatic adenocarcinoma[J]．Am J Surg，2008，195(6):757-762.

[25] 陈戎，伍尚标，苏榕,等. 胰腺癌根治术后应用吉西他滨联合替吉奥胶囊的疗效观察[J].中国普通外科杂志，2011,20(3):217-221.

[26] Tuma RS. Pancreatic cancer: Adjuvant S-1 'significantly' prolongs overall survival[J]. Oncology Times, 2013, 35(1): 8.

[27] Antinyan A,Anaya DA,McKenzie S,et al.Neoadjuvant therapy is associated with improved survival in resectable pancreatic adenocarcinoma[J].Cancer,2011,117(10):2044-2049.

[28] Sahora K, Schindl M, Kuehrer I, et al. Gemcitabine-based neoadjuvant chemotherapy for locally advanced pancreatic cancer does not affect mortality and morbidity after pancreatic resection[J].European Surgery,2013, 45(2)：169-178.

[29] Gillen S, Schuster T, Friess H, et al. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages[J]. PLoS Med, 2010, 7(4): e1000267.

[30] Tajima H, Ohta T, Kitagawa H, et al. Pilot study of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and oral S-1 for resectable pancreatic cancer[J]. Exp Ther Med, 2012,3:787-792.

[31] Motoi F, Ishida K, Fujishima F, et al. Neoadjuvant Chemotherapy with Gemcitabine and S-1 for Resectable and Borderline Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Results from a Prospective Multi-institutional Phase 2 Trial[J]. Ann Surg Oncol, 2013, 20(12):3794-3801.