强化阿托伐他汀治疗对PCI术后肾功能的影响

刘月宾，程自平，赵 韧

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)是由于冠脉粥样硬化致管腔狭窄，影响心肌的血流灌注，在此基础上可因斑块的不稳定而引起急性心肌梗死、心力衰竭、恶性心律失常、心源性休克，甚至猝死。随着人们生活的改善，生活方式的转变，CHD发病率逐年增加，严重威胁人们的身体健康。现代介入医学的迅猛发展，使其可以被明确诊断，并得到有效治疗。但是经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)离不开对比剂的辅助，其引起的急性肾损伤(contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)也随之增多［1］，是医院获得性急性肾衰竭的第三大常见原因，约占10%［2－3］。国内外许多研究［4－5］显示强化他汀治疗可能有助于减少CI-AKI的发生率，但尚无定论。该研究旨在探讨强化他汀治疗能否在PCI术后减轻肾损伤，降低CI-AKI的发生率，从而为临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2012年11月～2013年10月于安徽医科大学第一附属医院心血管内科行PCI治疗的非ST段抬高性急性冠脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)患者128例，随机分为两组。排除标准为:活动性肝病或肝酶学(aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase，AST/ALT)升高，超过正常上限3倍者，严重肾功能受损者;肌酸激酶(creatine kinase，CK)超过正常上限5倍者;有他汀类过敏者或既往不能耐受他汀类药物者;对比剂过敏或1周内使用过对比剂者;重度心力衰竭射血分数(ejection fraction，EF)＜30%者;年龄＞90岁者;感染性疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等。

1.2 分组和给药方案 原入组241例，接受冠脉造影后，除去108例冠脉狭窄 ＜75%，不适宜行 PCI术，建议药物保守治疗，及5例3支血管弥漫性病变，转入心脏外科接受冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)，余下128 例，随机分配到强化组(n=64)和对照组(n=64)。术前12～24 h强化组口服阿托伐他汀(商品名:立普妥，辉瑞制药有限公司产品)80 mg，对照组口服20 mg。术后第1、2天强化组仍为80 mg，之后每天20 mg，对照组术后每天维持20 mg。其余两组均给予相应治疗，包括术前抗血小板制剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(Calcium channel blockers，CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素受体阻断剂(angiotensin receptor blockers，ARB)及术后抗凝剂等的使用。术中采用动脉注射非离子型等渗对比剂碘克沙醇(商品名:威视派克，爱尔兰GE Healthcare AS生产)。术前及术后12 h所有患者均接受标准的水化治疗，静脉水化时采用0.9%的生理盐水以1.0～1.5 ml/(kg·h)的速度维持，保证尿量在75～125 ml/h，对老年人及心肾功能不全的患者注意剂量的个体化。1.3 观察指标 监测两组患者术前、术后24、48、72 h的 Scr、胱抑素 C、eGFR、尿白蛋白、尿 β-2微球蛋白，评估患者的肾功能。观察术前及术后第3天ALT、AST，及术前、术后24、48、72 h CK，评估药物的安全性。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件分析，数据以±s表示，采用重复测量设计资料的方差分析与t检验，计数资料采用χ2检验，不符合χ2检验的采用Fisher检验。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 128例接受PCI治疗的患者，在年龄、性别、总胆固醇、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein-C，LDL-C)、高血压、心功能Ⅲ或Ⅳ级、贫血、糖尿病、吸烟及既往服用他汀情况等方面差异均无统计学意义(P＞0.05)。患者均接受了标准的水化治疗。见表1。

2.2 手术前后肾功能各项指标的变化 术前各项指标均在正常范围内，两组间的差异无统计学意义(P ＞0.05)。术后24、48、72 h与术前比较，两组Scr(F=16.071，P ＜0.01)、胱抑素 C(F=12.096，P ＜0.01)、尿白蛋白(F=5.399，P=0.007)、尿 β-2 微球蛋白(F=12.939，P＜0.01)与术前对比均有轻微升高，eGFR降低(F=15.459，P＜0.01)，差异有统计学意义。而两组间Scr(F=0.966，P=0.320)、胱抑素 C(F=0.186，P=0.667)、尿白蛋白(F=0.332，P=0.566)、尿 β-2 微球蛋白(F=1.725，P=0.191)、eGFR(F=0.232，P=0.631)变化差异无统计学意义。强化组2例及对照组3例发生了CI-AKI，发生率差异无统计学意义(P=1.00)。见表2。

表1 两组患者临床资料比较

2.3 评估他汀的安全性 考虑到他汀的不良反应，该研究观察患者接受PCI后24、48、72 h的CK，及服药后3 d的AST、ALT。术后24 h两组CK均较术前增高，差异有统计学意义(F=6.188，P=0.002)，但48、72 h CK降低至不高于术前水平，两组间CK差异无统计学意义(F=1.488，P=0.225)。ALT术后72 h两组均较术前升高，差异有统计学意义(强化组 t= －3.265，P=0.002;对照组 t= －1.162，P=0.112)。强化组术后AST升高，差异有统计学意义(t=－3.265，P=0.002)，对照组术后 AST升高较术前差异无统计学意义 (t=－1.162，P=0.112)。但两组术后ALT、AST、CK均值仍在正常范围内。见表3。

3 讨论

对比剂引起肾血管收缩，髓质缺血，eGFR下降［6］，且减少具有血管舒张作用的前列腺素的生成，加上氧自由基、炎性因子等对肾小管的直接破坏，使得CI-AKI成为医院获得性AKI的主要原因之一，应引起足够的重视。

表2 手术前后各项指标的变化(±s)

表2 手术前后各项指标的变化(±s)

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表3 评估他汀的安全性(±s)

表3 评估他汀的安全性(±s)

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CI-AKI的诊断标准为碘对比剂给药后48～72 h，Scr绝对值升高 ＞44.2 μmol/L，或比基线升高25%，除外长期腹膜透析或血液透析患者及其他引起急性肾功能损伤的因素。

临床目前常通过以下几方面预防CI-AKI的发生:①使用低渗或等渗对比剂;② 减少造影剂的用量或尽量缩短手术时间;③ 充分的水化;④ 药物，如氨茶碱［1］、心房利钠肽［3，7］等。

Khanal et al［8］研究发现 PCI术前使用他汀可以减少造影剂致肾损伤的大样本回顾性研究。实验分为服用他汀治疗组(n=10 831)和非他汀治疗组(n=18 040)，两组术前Scr水平和术中造影剂用量差异无统计学意义，前者发生肾损伤的概率低于后者，实验显示服用他汀可以降低肾损伤发生的风险。Patti et al［9］发表了随访时间最长的PCI术前服用他汀降低肾损伤的回顾性研究，证明了术前长期接受他汀治疗在PCI围术期的肾脏保护作用和对长期临床结果的改善作用。

许多学者进一步研究了负荷剂量的他汀对肾功能的影响。研究［4］显示冠脉造影术前短期(48 h)强化他汀治疗(1天2次40 mg)，并不能避免肾功能不全患者肾脏功能的进一步减退，即未能降低对比剂致肾损伤的发生率。研究［5］表明对急性冠脉综合征行PCI治疗的患者，短期大剂量服用他汀类药物可以预防对比剂引起的肾损伤，并缩短住院天数。国内目前对术前短期强化他汀治疗是否可预防CIAKI发生的前瞻性临床随机对照实验还较少，因此探索其对PCI术后肾功能的影响显得尤为必要。

该实验严密监测PCI术后患者的肾脏功能，研究显示对比剂使用后两组平均Scr、胱抑素C、eGFR、尿白蛋白及尿β-2微球蛋白水平较术前稍有升高，eGFR降低，差异有统计学意义。但两组间以上指标变化却无明显差异。故未能证实强化组较对照组在肾功能保护方面具有优越性。

研究中亦探索了他汀的安全性，阿托伐他汀可出现肌病、甚至横纹肌溶解等不良反应。本实验强化组及对照组术后CK均值48 h内轻微升高，两组间CK升高差异无统计学意义，72 h后都降至术前水平，表明强化他汀治疗对CK影响小，呈一过性，大剂量使用仍较为安全。阿托伐他汀主要通过肝脏代谢，可导致肝功能异常，实验中ALT两组术后均较术前增高，AST强化组术后升高，对照组无明显变化，但均值都在正常参考值范围内，无患者出现乏力、腹胀、便秘、消化不良等不适现象。表明他汀治疗对肝功能有一定影响，随剂量增大影响明显，但均未造成明显肝功能损害。

该研究显示短期强化他汀治疗，对对比剂引起的AKI无明确的保护作用，但实验存在一定的局限:①患者服药时间较短，强化组仅在术前1 d开始给予大剂量他汀治疗，若延长术前给药时间，如达到3～7 d，或可以更充分发挥他汀的作用;② 为单中心研究，样本量较小，此外实验仅仅进行了短期观察，缺乏长期随访。这些结果应当被多中心、大样本量、长期随访进一步研究。

［1］Senoo T，Motohiro M，Kamihata H，et al.Contrast-induced ephropathy in patients undergoing emergency percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome［J］.Am J Cardiol，2010，105(5):624 －8.

［2］Zhang B C，Li W M，Xu Y W.High-dose statin pretreatment for the prevention of contrast-induced nephropathy:a meta-analysis［J］.Can J Cardiol，2011，27(6):851 －8.

［3］Chen S L，Zhang J，Yei F，et al.Clinical outcomes of contrast-induced nephropathy in patients undergoing percutaneous coronary intervention:A prospective，multicenter，randomized study to analyze the effect of hydration and acetylcysteine［J］.Int J Cardiol，2008，126(3):407－13.

［4］Jo S H，Koo B K，Park J S，et al.Prevention of radiocontrast medium-induced nephropathy using short-term high-dose simvastatin in patients with renal insufficiency undergoing coronary angiography(PROMISS)trial:a randomized controlled study［J］.Am Heart J，2008，155(3):499.e1 －8.

［5］Patti G，Ricottini E，Nusca A，et al.Short-term，high-dose atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention from the ARMYDA-CIN(atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty-contrast-induced nephropathy)trial［J］.Am J Cardiol，2011，108(1):1 － 7.

［6］Efstratiadis G，Pateinakis P，Tambakoudis G，et al.Contrast media-induced nephropathy:case report and review of the literature focusing on pathogenesis［J］.Hippokratia，2008，12(2):87 －93.

［7］Morikawa S，Sone T，Tsuboi H，et al.Renal protective effects and the prevention of contrastinduced nephropathy by atrial natriuretic peptide［J］.J Am Coll Cardiol，2009，53(12):1040 －6.

［8］Khanal S，Attallah N，SmithD E，et al.Statin therapy reduces contrast-induced nephropathy:an analysis of contemporary percutaneous interventions［J］.Am J Med，2005，118(8):843 －9.

［9］Patti G，Nusca A，Chello M，et al.Usefulness of statin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy and to improve long-term outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol，2008，101(3):279 －85.