高危型HPV负荷量与维吾尔族宫颈鳞癌及癌前病变的相关性研究

沈谷群， 周 萍， 程静新， 张国庆, 姚立丽

(新疆医科大学附属肿瘤医院妇外三科， 乌鲁木齐 830011)

宫颈癌在女性中的发生率仅次于乳腺癌[1-2]。新疆南部地区的维吾尔族妇女宫颈癌的患病率为526/10万[3]。现已研究证实，人乳头状瘤病毒(Human papilloma virus,HPV)感染是子宫颈上皮内瘤变和子宫颈癌的主要病因。本研究通过对维吾尔族女性的正常体检人群、鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion, SIL)及宫颈鳞癌患者进行高危型HPV感染情况及病毒负荷量的分析，探讨新疆维吾尔族患者高危型HPV负荷量与宫颈病变程度的相关性，力求能客观地评价高危型HPV负荷量在预测宫颈病变程度中的作用，为高危人群的临床追踪管理措施提供依据。

1 对象与方法

1.1研究对象选择2011年1月-2013年12月在新疆医科大学附属肿瘤医院门诊和住院初次治疗的759例维吾尔族患者，其中宫颈鳞癌组283例，高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)组266例，低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL)组210例，以同期在体检中心体检的维吾尔族女性职工549例作为对照组，剔除宫颈细胞学中的不典型鳞状细胞及以上病变。宫颈鳞癌组患者年龄23～83岁，平均年龄(47.66±11.5)岁；HSIL组患者年龄22～72岁，平均年龄(40.76±8.12)岁；LSIL组年龄 21～69岁 ，平均年龄(40.17±9.43)岁；对照组年龄23～65岁，平均年龄(43.45±7.5)岁。

1.2方法

1.2.1 病理学检查 宫颈细胞学检查采用美国新柏氏薄层液基细胞学技术(TCT)，细胞学诊断采用TBS分类法。宫颈组织学诊断参照文献[4]提出的标准，将宫颈上皮内瘤变(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)改为SIL；CINⅠ归入LSIL，CIN Ⅱ及CIN Ⅲ归入HSIL。所有病理切片均由高级职称的病理学诊断医师复核。

1.2.2 高危型HPV-DNA负荷量的测定 采用美国Digene公司开发研制的第二代基因杂交捕获信号放大检测系统(HC-2)进行HPV-DNA的检测，检测结果判定：≥1.0 mg/L为阳性，<1.0 mg/L为阴性，并记录具体数值。

2 结果

对照组、LSIL组、HSIL组及宫颈鳞癌组患者高危型HPV阳性率比较差异有统计学意义，且随宫颈病变的程度增加而升高(P=0.000)。在4组人群中，高危型HPV-DNA负荷量随疾病程度的加重而增加，呈正相关(r=0.436，P=0.000)，结果详见表1、表2。

表1 对照组、LSIL组、HSIL组及宫颈鳞癌组高危型HPV阳性率比较

表2 对照组、LSIL组、HSIL组及宫颈鳞癌组高危型HPV-DNA负荷量的比较

3 讨论

HPV基因的亚型已鉴定出约200多种，与生殖道黏膜病变相关的亚型约有50种。高危型HPV感染是引起宫颈鳞癌及宫颈鳞状上皮内病变的直接原因，东南亚的多中心研究表明，在子宫颈鳞癌患者中，其检出率为94%～98.7%，在CINⅡ/Ⅲ的检出率为93.7%～100%[5]；葡萄牙的多中心研究也发现，CINⅡ及其以上的宫颈病变中，高危型HPV的总检出率为97.9%，子宫颈浸润癌中的检出率为96.9%，CIN Ⅲ为99.4%，CINⅡ为95.5%[6]。本研究结果显示，对照组高危型HPV阳性率为11.11%，LSIL组为78.57%，HSIL组为86.10%，宫颈鳞癌组为96.82%，4组高危型HPV阳性率比较差异有统计学意义(P=0.000)，可以看出在维吾尔族女性中，高危型HPV的阳性率随宫颈病变的程度增加而升高。

在人群中，宫颈癌的发病率与HPV的流行情况相关，在宫颈癌高发的国家中，HPV感染率为10%～20%，而在低发病的国家中，其感染率为5%～10%[7]。中国癌症基金会4月在北京发布的流行病学研究结果显示，我国城市妇女高危型HPV感染率为15.2%，农村妇女高危型HPV感染率为14.6%。本研究表明，对照组中高危型HPV的感染率为11.11%，低于全国的水平，这可能与纳入对照组时，剔除了宫颈细胞学中的不典型鳞状细胞及以上病变的患者有关。

高危型HPV的清除与病毒负荷量的高低是相关的。一般来说，超过90%的HPV感染病例在2 a内可以自行消退，低拷贝数量的高危型HPV易被人体的免疫系统所清除。Dalstein等[8]采用HC-2法检测发现在5%～10%的病例中，持续高危型HPV感染在12个月以上的女性，可发生子宫颈病变，低病毒负荷量(即当高危型HPV-DNA负荷量<10 pg/mL)时，机体的免疫系统易于清除病毒，而≥10 pg/mL时，病毒的持续感染状态易于存在。Huang等[9]研究发现，高水平的HPV-DNA负荷量可以促进轻度宫颈病变向重度病变的进展，HSIL的蓄积发病率也会随着病毒载量的升高而逐渐增加，宫颈病变的轻重程度与病毒负荷量之间呈明显正相关。夏小燕等[10]对新疆维吾尔族宫颈癌的研究发现，高危性HPV的病毒负荷量值越高，宫颈癌分期的期别也越高。本研究结果亦显示高危型HPV-DNA负荷量随疾病程度的加重而增加，呈正相关，由此提示在宫颈癌的发展中，高危性HPV-DNA负荷量可能是一个有效的高危预测指标。

姜淑清等[3]对新疆宫颈癌高发区和田的策勒县进行普查的结果显示，当地维吾尔族妇女宫颈癌的患病率为526/10万，是北京市妇女宫颈癌患病率的210多倍。这不但与该地区妇女未能接受常规的妇科普查有关，也与当地的医疗水平有关，宫颈细胞学检查的准确率与细胞病理学医师的诊断水平密切相关，而开展高危型HPV-DNA检测，有助于发现高危人群，加强对该群体的监测和管理，可能会降低新疆宫颈癌高发区的宫颈癌病死率。

参考文献：

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[2] Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2012,62:10-29.

[3] 姜淑清,邓小虹,冉齐钢. 妇女病普查工作体会[J] .中国妇幼保健, 2006,21(19)： 2647-2648.

[4] Robert J, Kurman MD, Carcangiu ML, et al. WHO Classification of Tumors of Female Reproductive Organs[M]. 4th ed. France: World Health Organization, 2014:172-181.

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[6] Pista A,de Oliveira CF,Lopes C,et al.Human papillomavirus type distribution in cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3 and cervical cancer in Portugal: a Cleopatre II Study [J].Int J Gynecol Cancer,2013,23(3):500-506.

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[8] Dalstein V,Riethmuller D,Pretet JL,et al．Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions：a longitudinal French cohort study[J]．Int J Cancer,2003,106(3):396-403．

[9] Huang Y, Huang MN, Wu LY,et al. Association between human papillomavirus DNA load and development of cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer[J]. Int J Gynecol Cancer,2008 ,18(4):755-760.

[10] 夏小艳,玛依努尔·尼牙孜,朱开春, 等．新疆维吾尔族妇女宫颈癌高危型HPV病毒载量与分型相关性研究[J]．中国肿瘤,2011,20(2):156-160．