印度药物研发新模式：开源药物研发

李 越 ，张 旭

（1．中国科学技术信息研究所，北京 100038； 2．中国医学科学院医学信息研究所图书馆，北京 100005）

近年来，印度制药产业快速发展，在由政府主导的企业创新体系中，从仿制药逐步走向自主研发的创新道路。为促进整个医药产业的技术创新，加快新药研发的进程，印度政府采取了许多举措。无论是在研发资金、人才培养上，还是基础研究、促进产学研合作等方面都加强了投入和激励，这些都为印度医药企业的技术发展创造了良好的环境[1]。开源药物研发（OSDD）是印度科学与工业研究理事会（CSIR）领导的一个印度财团项目，目的是把优秀的人才和思想引入新药研发中，寻找全球合作伙伴，以向发展中国家提供全球性的可负担得起的医疗健康平台（http：／／sysborg2．osdd．net），通过合作，共同解决复杂的疾病问题，发现容易被发达国家忽视的热带疾病（如疟疾、结核病、Leshmaniasis等）的新疗法，从而形成开放式的新药研发和发展经验。OSDD是一个药物发现转换平台，汇集信息学家、潮湿环境实验室科学家、临床医生、合作组织等，聚集生物学、遗传学和化学信息，以供科学家们加速药物的发现。OSDD由CSIR资助，在印度工业的发展中起到了关键作用，已成为印度制药产业的关键驱动力。

1 合作模式开放

OSDD自2008年9月推出后，已有来自世界各地130多个国家的6 700多名用户注册，并在药物研发中共同协作，包括世界各地的研究人员及学生。它是一个社区驱动的开放式创新平台。为了确保药物的可负担性，OSDD将像仿制药那样进行商业运作，没有知识产权上过多的负担和限制。

研究者主要通过Sysborg 2．0平台网络基础设施进行合作研究。该网站平台由印度第1家在美国上市的公司——Infosys开发设计完成。目前，SysBorg已拥有超过7 500名来自130个国家的研究者参与，他们可以借助平台进行交流、讨论，并将研究成果上传至该平台共享，促进药物靶点筛选及细胞试验等临床前研究的协作。到了临床试验阶段，将会与行业、合作组织或其他公众基金组织进行合作，以加快研发进程。其研发流程图见图1。

图1 OSDD研发模式流程图

2 项目资金透明

OSDD项目的资金运作透明公开。注册成功并经CSIR授权后，可通过Sysborg 2．0系统提交资助某种药物研发和开发项目的资金情况，并在网站上公开进行资助项目的同行评审。

OSDD的研发模式借鉴了公共部门与私人企业合作模式（public－private－partnerships，PPP），将政府、营利企业和非营利组织基于某个项目而形成相互合作关系的形式。目前，OSDD已获得印度政府直接资金支持46亿卢比（约1 200万美元）。

3 著作权与文献出版

OSDD是基于一定合作机制的产物，所有的合作均要求在加入Sysborg获得许可后方可进入项目。它要求共同拥有研究数据和成果，由CSIR作为著作权人的著作权和法律效力的委托人。

OSDD自2008年9月成立以来，部分项目启动后已产出较多研究成果，其中部分已公开发表。OSDD鼓励首席研究员（PI）在同行评审出版物中发表他们的研究结果。为体现协作精神，要求所有OSDD的研究产出必须在通讯作者之前署名“OSDD Consortium”。同时，为了避免文献重复发表，手稿在投稿之前要提交至OSDD审核。

4 专利授权

尽管OSDD为开放式共享的研究方式，但并不代表就没有专利和不尊重知识产权。OSDD鼓励将这些专利带到开放共享的环境当中，特别是那些尽管有专利但并不能够显而易见的研究成果。

OSDD在保护专利的同时，还要求授权与被授权方不可垄断形成独家授权，必须进行开放的市场竞争；药品生产须授权给具有较好质量控制能力的制造商。在现有专利基础上产生的后续专利，必须同样在OSDD中开源共享。专利在任何国家和地区均可开放授权，从而形成合作伙伴。

5 OSDD临床试验

据伦敦大学一项有关药物研发的研究显示，大部分药物研发和制造企业因昂贵的投入而不愿意投资于易忽视疾病的高风险临床试验，特别是在发达国家。在此背景下，治疗热带疾病的候选药物常被冷落。

OSDD认为，高疾病负担国家的公共部门和资助机构有责任为相关药物研发作出贡献。OSDD将在公共基金的资助下公开进行临床试验，开展临床试验的基础设施和其他应具备的条件需要进一步考核与评审。CSIR和OSDD同时要求两点原则，开展临床试验的流程和过程中产生的文件记录应按照国际公认标准进行，以便经验与成果在合作中共享；私人制药企业在开展临床试验时要坦诚公开，在满足自身利益的同时要为药物价格低廉做贡献。所有临床试验将在OSDD的统一安排下进行且数据完全开放。

6 结核分枝杆菌生物系统项目

2000年，世界卫生组织（WHO）第6年度全球结核病控制工作报告指出，尽管印度在结核病控制上取得了显著成效，但其结核病患病人数仍高居世界首位，约占全球总患病人数的20%；结核病已成为发展中国家病死率的主要因素之一，仅次于艾滋病。仅2001年至2002年，印度就共花费3 580万美元用于控制结核病，其中1／4以上的费用是用于药物[2]。在高疾病负担的同时，每年还会有约45万例结核多耐药病例出现，给结核病的防治带来异常的困难[3]。因此，结核分枝杆菌研究作为在2008年9月OSDD首批启动的项目之一——Connect to Decode（C2D），目的就是设法吸引更多的研究者开展大规模的研究，寻找新的药物靶点，进一步了解并攻克结核病，同时加速结核病新型药物的研发与生产。

参与者：参与人员包括结核病科学家、研究生、志愿者及5家私营企业，利用网络工具把他们的工作结合起来，共同研究结核分枝杆菌的4 000个基因之间及其编码蛋白质之间的联系。5家私营企业分别是 Jubilant Chemsys，TCG Lifesciences，Sugen Life Sciences，PREMAS Biotech 和 Vimta Labs[4]。该项目最初由印度SASTRA大学启动，并吸引了该校的大部分研究生进行暑期实习或进行毕业论文研究。在参与项目的过程中，研究生可以和顶尖的科学家共同工作，在学习知识的同时积累经验，在圆满完成项目后可获得CSIR的证书。

研究内容：C2D项目主要分为两部分，即化学信息学与化学数据挖掘、蛋白的克隆表达和纯化。前者主要应用软件工具数据挖掘的方法发现有潜在理想功能的新分子。其软件工具也均采用开源免费软件CDK－Taverna和WEKA，用于小分子化学信息学和结构生物信息学分析，并形成规范化的工作流管理[5]。开源软件的特点是可以在开放源码的基础上进行修改，通过使用者的经验修改开发工具包参数，整合不同来源数据的格式并加以注释，组合使用进行分析。所有工具软件使用在该网站均有教学视频可供参考。蛋白的克隆表达和纯化主要是计划通过该平台协作，完成克隆结核分枝杆菌基因，建立其ORF克隆基因组，同时表达出潜在的药物靶点集。

成果：C2D经过2个阶段的发展，主要通过手工辅助创建完成了药物筛选数据库，用于生成分子特性的预测模型；更重要的是，移植了大量的化学信息分析算法，形成了特有的潜在药物靶点分子分析工具和软件，最终也形成了一个研究志愿者的社交网络。研究志愿者主要通过Facebook，Twitter，Skype等方式进行联系沟通，并在 Google上建立开放式论坛（https：／／groups．google．com ／forum ／＃！forum ／osdd － cheminfo）进行讨论，最终通过Sysborg2．0平台进行研究验证和共享。截至2012年底，已完成4 000多个结核分枝杆菌的基因克隆表达，建立了2 700余个结核杆菌蛋白质库，近99．5%的结核分枝杆菌基因已标注完成注释，其中62%的注释依据参考自1万余篇文献（含Sysborg和未发表的结果）及教科书；约1 578个蛋白质－蛋白质相互作用，1 531蛋白小分子的相互作用，787个核苷酸蛋白质相互作用，以及136个蛋白质－碳水化合物或脂肪的相互作用。注解的大部分通过直接吸附试验（IDA）、序列同源性（ISO）或表达模式（IEP）推断形成。目前已发现首个候选药物分子。

7 启示

开源，最早本是非赢利软件组织的内涵，随着开放源代码与自由软件的兴起和发达，越来越多的不同行业认识到“开源”的重要性和意义。之后出版行业借鉴此经验推行了“Open Access”，即开放获取，使得“免费期刊”更为出版商和读者所接受。

印度打破了新药研发的机密性，将其公之于众，使得更多的科学家、学者和研究人员可以共同为一个靶点、一个结构、一种药效进行分享和解决问题，集中更多的力量关注同一项目，加快新药研发的步伐和提高效率。OSDD成功地以较低的成本进行高质量的研究，这当然是开源合作的目标。再加上透明的项目评估方法，协作和访问结果，有效的资源配置和优化，形成高品质而低成本的新药研发。这就形成了关键成功因素，明确目标、透明度的管理和优秀的人才，值得学习和借鉴。

[1]任晓明．印度仿制药产业现状及发展策略浅析[J]．全球科技经济望，2013（2）：10 －15．

[2]WHO．印度结核病患病人数居全球之首[EB／OL]．（2002－03－27）[2013 －07 －10]．http：／／www．100md．com ／Html／Dir0 ／15 ／52 ／05．htm．

[3]anonymity．Why tuberculosis as the first target[EB ／OL]．[2013 －07 －10]．http：／／www．osdd．net／about－ us／why－tuberculosis－as－ thefirst－ target．

[4]佚 名．结核病OSDD项目发现首个候选药物分子[EB／OL]．（2011－12 －11）[2013－07 －10]．http：／／www．g－medon．com ／Item ／16854．aspx．

[5]Kuhn T，Willighagen EL，Zielesny A，Steinbeck C．CDK －Taverna：an open workflow environment for cheminformatics[J]．BMC Bioinformatics，2010，29（11）：159．