阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪肝的疗效及对高敏C反应蛋白及肿瘤坏死因子α的影响

薛 红

（重庆市公安消防总队医院，重庆 400060）

非酒精性脂肪肝，即非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是指肝组织病理学与酒精性肝病相似，除外酒精和其他明确的肝损害因素所致，肝脏组织学改变主要以弥漫性肝小叶肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为主要特征的临床病理综合征，包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝纤维化和相关肝硬化。很多NAFLD患者不仅存在肥胖超重、脂质代谢紊乱，而且合并高脂血症、高血压、高血糖等多种代谢紊乱，是心、脑血管疾病的高发人群。脂肪肝不仅可能发展为不可逆的肝损害，从而发生肝纤维化，甚至进展为肝硬化，而且与心脑血管疾病密切相关，甚至可以认为，脂肪肝是心脑血管病发病的前兆之一。NAFLD多需应用调脂药物干预，但脂肪肝患者多合存在功能异常，而肝功能异常又为他汀类调脂药物的主要副作用。本研究中通过对非酒精性脂肪肝患者服用阿托伐他汀前后血清丙氨酸转氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸转氨基转移酶（AST）、γ－谷氨酰转肽酶（γ－GT）以及炎性因子高敏C反应蛋白（hsCRP）、肿瘤坏死因子α（TNF－α）的水平进行比较，以评价阿托伐他汀对NAFLD患者的疗效、安全性以及对患者炎性因子水平的影响。现报道如下。

1 资料和方法

1．1 一般资料

选择2012年1月至6月在我院就诊且确诊为NAFLD患者54例为研究对象。其中男 34例，女 10例；年龄（50．7±12．3）岁；均符合符合中华医学会2010年修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中的诊断标准[1]；均排除病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、药物性肝损害、自身免疫性肝炎、肝硬化、肿瘤、长期大量饮酒及其他已知可导致肝功能异常的疾病等患者，并排除肾脏疾病、甲状腺疾病及近半年内患有心肌梗死、脑血管意外、重大手术外伤者。患者入组前2个月未服用调脂药物及肝损害药物。

1．2 方法

入选患者治疗前均行肝脏B超检查，确定脂肪肝脂质沉积程度；采用Beckman DXC 800型全自动生化仪，测定清晨空腹状态下肝功能、血脂及血清中hsCRP和TNF－α浓度。治疗开始后的每月测定其血清肝功能、血脂变化，在进行饮食、运行等生活方式干预的基础上，给予阿托伐他汀片（美国辉瑞制药有限公司，商品名立普妥）20 mg口服，每日1次，6个月后复查肝功能、血脂、血清中hsCRP及TNF－α浓度、肝脏 B超。血清 hsCRP及TNF－α检测试剂盒购自上海蓝基生物科技有限公司。肝脏B超显示脂肪肝程度较治疗前减轻1个等级或1个等级以上判定为肝脏脂质沉积临床改善有效；疗程中若出现不能耐受的不良反应，如肌痛、肌无力，肌酸磷酸激酶超过正常10倍以上，或严重肝肾损害（ALT，AST，γ－GT超过正常水平3倍以上）时应终止治疗。

1．3 统计学处理

应用SPSS 13．0统计软件，计量数据以（±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验。P＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结果

2．1 血脂及肝功能改善

结果见表1。给予阿托伐他汀治疗6个月后，患者的血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平明显下降，差异有统计学意义（P＜0．05）；高密度脂蛋白胆固醇水平有所上升，甘油三酯水平有所下降，但差异无统计学意义（P＞0．05）；治疗后 ALT，AST，γ－GT明显下降，差异有统计学意义（P＜0．05）。

表1 患者治疗前后各项血脂水平及肝功能指标比较（± s，n＝54）

表1 患者治疗前后各项血脂水平及肝功能指标比较（± s，n＝54）

注：与治疗前比较，△P ＜0．05。下表同。

指标血清总胆固醇（mmol／L）甘油三酯（mmol／L）低密度脂蛋白胆固醇（mmol／L）高密度脂蛋白胆固醇（mmol／L）ALT（U ／L）AST（U ／L）γ － GT（U ／L）治疗前5．58 ± 1．24 3．61 ± 0．89 4．45 ± 1．21 0．93 ± 0．37 90．9 ± 13．5 63．2 ± 10．9 103．1 ± 18．3治疗后4．09 ±1．67△3．25 ±1．03 2．83 ±1．49△1．51 ±1．01 45．7 ±6．38△35．3 ±9．47△52．8 ±10．9△

2．2 B超肝脏密度分级改变

结果见表2。治疗后6个月复查B超，观察患者的肝脏密度分级改变，治疗后肝脏脂质沉积临床改善总有效13例，总有效率为 24．07% 。

表2 患者治疗前后B超肝脏密度分级[例（%），n＝54]

2．3 血清hsCRP及TNF－α水平变化

结果见表3。治疗后患者的血清hsCRP及TNF－α水平较治疗前均有显著下降，差异具有统计学意义（P＜0．05）。

表3 患者治疗前后血清hsCRP及TNF－α水平比较（± s，n＝54）

表3 患者治疗前后血清hsCRP及TNF－α水平比较（± s，n＝54）

指标hsCRP（μg ／L）TNF － α（pg ／mL）治疗前4．68 ± 1．04 585±63治疗后2．57 ± 0．85△336± 95△

2．4 不良反应

治疗过程中，有患者2例（3．70%）发生一过性乏力；患者肌酸磷酸激酶水平无异常升高；疗程中1个月复查ALT及AST时，有3例（5．56%）患者轻度升高，但未超过正常值上限的2倍；疗程中3个月复查ALT及AST时，有2例（3．70%）患者轻度升高，但未超过正常值上限的2倍；随访期间无因不良反应而停药的患者。

3 讨论

他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂，包括阿托伐他汀、辛伐他汀等，通过对胆固醇生物合成的限速酶——HMG－CoA还原酶的特异性竞争作用，阻止HMG－CoA转变成甲基二羟戊酸，从而减少内源性胆固醇合成；同时可代偿性地增加肝脏对低密度脂蛋白（LDL）的摄取，降低血胆固醇水平，防止脂质在细胞内沉积，特别是阻止脂肪酸在肝细胞内堆积，减轻肝细胞脂肪变性及肝纤维化。此外，他汀类药物还具有胆固醇非依赖性的多重作用，包括改善内皮细胞功能、增加一氧化氮生物利用度、抗氧化、抗炎和免疫调节等；还可通过调控其他转录因子，影响肝细胞脂肪酸合成和肝细胞脂肪变，改善肝脏对损伤刺激的反应。

美国脂质协会专家认为，他汀类药物可安全应用于NAFLD患者，且长期用药者并不需要定期监测血清氨基转移酶水平和肝功能。朱玉婷等[2]认为，他汀类药物可安全用于NAFLD患者的长期治疗。

本研究结果显示，阿托伐他汀可改善肝脏脂质沉积，反映肝功能的各项主要肝酶谱指标有显著改善，而且未发现明显不良反应，证明阿托伐他汀治疗NAFLD安全有效。

脂肪肝的发病机制与胰岛素抵抗、游离脂肪酸增加引起的糖代谢紊乱（第1次打击），以及氧化应激、脂质过氧化和异常的细胞因子等参与的炎症反应（第2次打击）有关，持久、大量的活性氧引发脂质过氧化反应，形成脂质过氧化产物丙二醛，炎症持续存在导致脂肪性肝病，发生坏死和纤维化。在NAFLD的形成过程中，炎症反应起着极其重要的作用。hsCRP是最常见的一种炎症反应标志物，能协助预测炎症反应的严重程度，Yoneda等[3]发现，在NAFLD患者中血清hs－CRP浓度升高，且其水平与VAFLD严重程度呈正相关。而在NAFLD的病理过程中，由脂肪组织分泌的重要的炎症因子TNF－α，可随血液直接进入肝脏，诱导和加重胰岛素抵抗（IR），促使单纯性脂肪肝向脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化演变[4－5]。本研究结果显示，阿托伐他汀可有效降低患者血清炎性因子hsCRP及TNF－α的水平。这可能也是阿托伐他汀改善肝功能的机制之一。

近年研究显示，约20%的NAFLD最终可进展为肝硬化，其中30% ～40%的患者死于肝相关疾病，部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌。NAFLD已成为危害人类健康的三大肝病之一。近几年随着我国国民生活方式的改变，NAFLD的发病率逐年升高。因此NAFLD的早期诊断、早期治疗及其并发的心血管疾病已成为普遍关注的医学和社会问题，选择疗效确切且安全的药物十分迫切、必要。阿托伐他汀可减轻肝脏脂质沉积，改善肝功能，并可有效降低患者的血清炎症指标，在抑制炎症反应过程中发挥积极作用。因此，阿托伐他汀治疗NAFLD安全有效，可为临床治疗提供更多的选择。

[1]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组．非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）[J]．中华肝脏病杂志，2010，18（3）：163 － 166．

[2]朱玉婷，张 曙，辛伐他汀联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝的临床研究[J]．中国药业，2013，22（6）：40 －41．

[3]Yoneda M，Mawatari H，Fujita K，et al．High sensitivity C － reactive protein is an independent clinical feature of non alcoholic steatohepatitis（NASH）and also of the severity of firosis in NASH[J]．J Gastroenterol，2007，42 （7）：573 － 582．

[4]Tilg H，Diehl AM．Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis[J]．N Engl J Med，2000，343（20）：1 467 － 1 476．

[5]Fantuzzi G．Adipose tissue，adipokines，and inflammation[J]．J Allergy Clin Immunol，2005，115（5）：911 － 919．