冠状动脉支架置入术后双联抗血小板疗程进展

黄兆辉 周忠江 侯玉清

冠状动脉支架置入术是治疗急性心血管事件的介入手段之一，置入的支架能够支撑血管壁，使狭窄或者闭塞的血管再通。但是置入部位容易发生内膜增生性改变，导致支架内再狭窄，影响患者预后。早期应用的是裸金属支架(bare metal stent，BMS)，术后6 个月内再狭窄率为20% ～30%。后来研发的药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)能够抑制平滑肌增生，使再狭窄率进一步降低(10%以下)，但DES 使血管内皮化延迟的同时，容易造成支架内血栓发生。无论置入BMS 还是DES，术后双联抗血小板(双抗)治疗都能够抑制血栓形成，减少心脏缺血事件的再发生率。但另一方面，双抗治疗的同时也存在着出血风险，如卒中、消化道出血等并发症的发生，都会降低患者双抗的获益。因此，术后双抗疗程成为心血管医师所关注的问题。

1. 抗血小板药物的药理学机制

根据药理学的机制不同，抗血小板药物可分为阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂。(1)阿司匹林通过抑制血小板的环氧化酶(COX)而阻断花生四烯酸转变为前列腺环素(PGI2)和血栓烷A2(TXA2)，起到不可逆地抑制血小板活化的作用。(2)腺苷二磷酸(ADP)受体P2Y12受体拮抗剂包括噻吩并吡啶类和环戊基三唑并嘧啶类。噻吩并吡啶类需经过肝代谢产生活性物质，通过阻滞血小板表面的ADP 受体，间接抑制ADP 介导的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 复合物活化，减少血小板聚集，发挥抗血小板作用，起效较慢且不可逆。按其研发与上市时间可分为三代:一代为噻氯匹定，二代为氯吡格雷，三代为普拉格雷。而近年来新研发的拮抗剂:环戊基三唑并嘧啶类可直接作用于ADP 受体以抑制ADP 介导的血小板活化和聚集，作用强、起效快且可逆，如替格瑞洛、坎格瑞洛、依格瑞洛等。(3)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂为另一作用机制的抗血小板药物。其通过阻断血小板聚集的最终共同径路，预防纤维蛋白原与血小板交联或抑制其受体，发挥抗血小板聚集作用，代表药物包括阿昔单抗、替罗非班、拉米非班、依替巴肽等，多为静脉制剂，主要于围术期静脉短期使用。(4)磷酸二酯酶抑制剂包括双嘧达莫、西洛他唑等，由于证据不足，不作为经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后常规双抗药物。目前广泛应用的双抗治疗主要选择口服阿司匹林联合氯吡格雷。

2. 双抗术后疗程进展

在20 世纪90 年代初期，还没有双抗治疗的时候，置入BMS 后支架血栓的发生率高达10% ～15%。在双抗治疗(阿司匹林和噻氯吡啶)下，术后12 个月内支架血栓的发生率已降至1%左右，相比华法林，双抗治疗能够降低BMS 置入术后的不良心血管事件(如支架内血栓、急性心肌梗死、心源性猝死)、出血及术后并发症的发生率［1-3］，但未能降低支架内再狭窄发生率。

2003 年FDA 批准第一代DES——西罗莫司药物洗脱支架(SES)投入应用。2004 年批准了紫杉醇药物洗脱支架(PES)，建议术后接受3 ～6 个月的双抗治疗(阿司匹林和噻氯吡啶)。但后来发现，DES 在减少支架内再狭窄发生率的同时，增加了血管内血栓形成的风险。Eisenstein 等［4］研究发现，在置入BMS 后的6、12、24 个月使用氯吡格雷，患者死亡率和再发心肌梗死发生率比较，差异均无统计学意义;而在置入DES 的患者中，差异有统计学意义，提示延长抗血小板治疗能够降低心血管事件再发风险。根据CURE、CREDO、TRITON-TIMI38 和PLATO 等大型临床研究结果，建议急性冠状动脉综合征(ACS)患者接受阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂双抗治疗12 个月，尤其是置入支架的患者。

2010 年欧洲心脏病学会(ESC)发布了关于双抗治疗的疗程推荐:置入BMS 患者术后应用1 个月，置入DES 患者术后应用6 ～12 个月。2011 年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会/心血管造影和介入联合会(ACCF/AHA/SCAI)的PCI 指南推荐:阿司匹林应长期使用;因ACS 行PCI 置入支架(BMS 或DES)者应给予P2Y12受体拮抗剂至少12 个月;因非ACS 适应证置入DES 者，若无出血高风险因素，应给予氯吡格雷75 mg/d 至少12 个月;因非ACS 适应证置入BMS者，应给予氯吡格雷至少1 个月，理想为12 个月，若患者出血风险持续增高，则至少给予氯吡格雷2 周［5］。2013 抗血小板治疗中国专家共识对置入支架后双抗疗程的建议:如无禁忌，PCI 术后阿司匹林75 ～150 mg/d 长期维持，接受BMS 置入的非ACS 患者术后合用氯吡格雷75 mg/d 双抗治疗至少1 个月，最好持续12 个月，接受DES 置入的患者至少双抗治疗12 个月［6］。

表1 近年来关于双抗疗程的大型临床对比研究

推荐只提供了一个接受双抗疗程的最低底线，但何时可以终止用药并未明确说明。许多患者接受双抗治疗不止1年，可能2 年或者更长，但延长双抗疗程是否使患者获益仍是问题。近几年来对双抗疗程的研究较多(表1)，2012 年的PRODIGY 研究［7］表明，服用氯吡格雷24 个月与6 个月比较，终点死亡事件并未显著降低，而出血风险显著增加。随着DES 的改进，对置入DES 患者术后接受12 个月双抗治疗的传统策略提出新的疑问:缩短术后双抗疗程是否会使患者更加受益。随后，双抗治疗的关注点从延长疗程转为缩短疗程。

2012 年EXCELLENT 研究［8］最主要的发现在于，DES 支架［依维莫司药物洗脱支架(EES)或西罗莫司药物洗脱支架(SES)］置入后6 个月的双抗治疗在主要终点靶血管失败率和次要终点(包括死亡、心肌梗死、再次血运重建或主要不良心脑血管事件)均不劣于12 个月的双抗治疗，提示DES 置入后双抗治疗6 个月即可，12 个月的双抗方案并未显著增加临床获益。同年发表的RESET 研究［9］表明，置入佐他莫司药物洗脱支架(ZES)进行3 个月双抗治疗与置入其他DES 患者进行12 个月双抗治疗在患者获益方面比较，差异无统计学意义。

2012 年发表在JAMA 上的一篇包含4 个临床试验的荟萃分析［12］表明，接受大于12 个月的双抗治疗不仅未给患者带来临床获益［死亡率(OR 1.15，95% CI 0.85 ～1.54)，心肌梗死(OR 0.95，95% CI 0.66 ～1.36)，支架内血栓(OR 0.88，95% CI 0.43 ～1.81)］，反而增加了出血风险(OR 2.64，95% CI 1.31 ～5.30)。

Feres 等［11］认为，并非所有的药物洗脱支架都需要相同长度的双抗治疗时间，置入第二代药物洗脱支架或许并不需要长期进行双抗治疗。研究显示，对于置入DES 的患者，双抗治疗3 个月获益并不劣于12 个月，这给PCI 术后出血风险高的患者带来新的治疗策略。该研究共纳入接受ZES 置入的患者3119 例，并随机分成两组，一组接受3 个月双抗治疗，另一组接受12 个月的双抗治疗。研究主要终点为各种原因引起的全因死亡率、心肌梗死、卒中以及大出血。结果表明，两组主要终点事件发生率比较，差异无统计学意义(2.6%比2.6%;HR 1.03，95% CI 0.66 ～1.60);两组支架内血栓发生率比较，差异无统计学意义(0.3%比0.1%;HR 3.97，95% CI 0.44 ～35.49);两组主要不良心血管事件比较，差异无统计学意义(5.3% 比4.3%;HR 1.22，95% CI 0.88 ～1.70)［11］。

最 近 一 项 包 括 OPTIMIZE、PRODIGY、RESET 和EXCELLENT 等临床试验的荟萃分析［13］表明，长期(＞12 个月)双抗治疗与短期(＜6 个月)双抗治疗相比，并未给患者带来更大获益，且增加了出血等并发症的风险。该项荟萃分析仅纳入置入DES 的患者，结果显示，长期双抗治疗并未降低全因死亡(OR 0.89，95% CI 0.67 ～1.17，P =0.4)、心肌梗死(OR 1.16，95% CI 0.85 ～1.57，P=0.35)、心源性死亡(OR 0.88，95% CI 0.61 ～1.25，P=0.47)、支架内血栓形成(OR 1.29，95% CI 0.76 ～2.21，P =0.35)或者脑血管意外(OR 0.73，95% CI 0.41 ～1.27，P =0.26)等发生率，但与TIMI 主要出血风险相关(OR 0.51，95% CI 0.29 ～0.89，P=0.02)。

Silber 等［14］回顾分析了4 个临床研究、共4896 例稳定型冠状动脉疾病(CAD)或ACS 患者的数据，观察置入Resolute ZES(美敦力)后12 个月内的用药情况，并在此基础上将患者分为3 组:无中断组(3827 例)、1 个月内中断组(166 例)以及1 ～12 个月间中断组(903 例，60%在6 个月后中断)。结果显示，术后1 个月内中断双抗治疗时间＞14 d的患者中，心脏死亡或靶血管心肌梗死的发生率为6.84%。术后1 ～12 个月间停药14 d 以上的患者中，心脏死亡或靶血管心肌梗死的发生率为1.41%，1 年内坚持服药的患者此类事件的发生率为4.08%。共2309 例患者的出血数据可用，其中34 例出血发生在持续服药的患者中，2 例出血发生在1 ～12 个月间中断服药的患者中，但在术后1 个月内中断服药的患者中，未出现出血事件［14］。表明1 个月内停用双抗治疗不安全，1 个月后中断双抗可能相对安全，这让医师和患者更安心，尤其部分患者由于种种突发原因，不得不在推荐用药期前暂停或终止双抗治疗。

虽然指南建议双抗治疗12 个月，但是有较多研究表明延长双抗疗程并未带来获益，反而增加了出血风险。考虑何时停止双抗治疗时应该先评估患者的出血风险，以期减少不必要的出血事件发生。

3. 评估出血风险

抗血小板治疗引起大出血时危害大，直接影响患者生存转归，平衡抗血小板获益与出血风险已成为临床亟待解决的问题。针对出血和缺血的相关因素存在显著重叠，如心率、收缩压、肾功能及心力衰竭等，是出血事件的危险因素，也是缺血事件的危险因素。所以缺血风险高的人群也存在较高的出血风险，在选择抗血小板策略时要同时注意缺血和出血风险，评估ACS 患者缺血风险有GRACE 评分，评估出血风险有CRUSADE 评分，2013 年AHA/ACC 指南也肯定了CRUSADE 对非ST 段抬高ACS 风险评估，并建议在ST 段抬高ACS 患者中推广。其中CRUSADE 评分中，高危以上的患者抗血小板治疗出血风险增加24 倍，分值为30 者死亡率增加23 倍［15-16］。

综上所述，从BMS 到第一代DES 的应用，双抗疗程从1个月延长到至少12 个月，随着第二代DES 的投入使用，又发现大于12 个月的疗程并未给患者带来更多的获益，反而增加出血风险，研究人员又尝试从6 个月、3 个月、1 个月来探索双抗疗程的最低底线。随着新一代生物可降解涂层药物洗脱支架(drug eluting bioresorbable vascular scaffold，BVS)在欧洲上市并且进入广泛的临床研究，未来PCI 术后患者也许能够缩短双抗治疗的时间，以达到在减少缺血事件发生的同时降低出血风险。而双抗治疗的策略也应根据不同出血风险的人群作出相应改变，对于高出血风险人群应该尽可能缩短双抗疗程，而对于低出血风险人群并且可耐受者予以延长疗程，最后达到个体规范化治疗，使患者术后获益最大化。

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