酰基供体对动态动力学拆分1-四氢萘胺的影响

戴晓庭，孟枭，徐刚，吴坚平，杨立荣

（浙江大学化学工程与生物工程学系生物工程研究所，浙江 杭州 310027）

酰基供体对动态动力学拆分1-四氢萘胺的影响

戴晓庭，孟枭，徐刚，吴坚平，杨立荣

（浙江大学化学工程与生物工程学系生物工程研究所，浙江 杭州 310027）

采用新型消旋催化剂耦合Novozym 435成功构建1-四氢萘胺的动态动力学拆分体系用于制备光学纯(R)-1-四氢萘胺。该反应存在着自催化酰胺化反应，会降低反应的对映体选择性。从改变酰基供体结构的角度出发来抑制这种自催化酰胺化反应，考察了不同酸部以及不同醇部的酰基供体对1-四氢萘胺动态动力学拆分反应的影响，发现随着酰基供体结构变得复杂，1-四氢萘胺动态动力学拆分反应结果也相应变得越好，当采用戊酸对氯苯酯作为酰基供体时，动态动力学拆分反应结果就可达到最佳，即转化率>99%，光学纯度eeP>99%。

动态动力学拆分；Novozym 435；1-四氢萘胺；酰基供体

(R)-1-四氢萘胺是一种重要的手性中间体，应用到细胞凋亡促进剂[1-2]的合成、抗肥胖症药[3]的合成以及α-羟基磷酸衍生物等化合物[4-5]的合成中。目前获得光学纯度(R)-1-四氢萘胺的方法主要有化学不对称合成法[6-7]、化学拆分法[8]、动力学拆分法[9-10]、动态动力学拆分法[11-13]等。但是其中化学不对称合成法需要手性诱导催化剂，存在选择性低和手性试剂不易制备回收等缺点[14]，而化学拆分法虽然适用于多数手性胺类化合物的制备，但是存在操作步骤多，选择性差，收率低等不足[15]，而动态动力学拆分方法（DKR）是采用消旋催化剂耦合脂肪酶进行反应，克服动力学拆分方法的不足将最大理论转化率提高到100%，并逐渐应用到手性化合物的拆分制备中。

动态动力学拆分过程中，溶剂、反应温度、反应时间、催化剂比例以及氢气压力等反应条件对DKR反应的影响在文献中均有过报导，而酰基供体作为动态动力学拆分过程中十分重要的一个环节，其对反应的影响却还未有见报道。本文就从酰基供体出发，在以消旋催化剂Pd/LDH-DS (金属钯负载在以十二烷基磺酸根离子改性过的层状双氢氧化物载体上)耦合脂肪酶Novozym 435构建的1-四氢萘胺动态动力学拆分体系中研究酰基供体结构对DKR反应结果的影响，并发现随着酰基供体结构变得复杂，1-四氢萘胺DKR反应结果也相应越好，当采用戊酸对氯苯酯作为酰基供体时，DKR反应达到最佳，即反应转化率>99%时eeP>99%。

1 实验部分

1.1 实验仪器和药品

样品均在Fuli FL2200型液相色谱仪（温岭福立分析仪器有限公司）上测定，柱子型号：CHIRALPAK® AD-H 250×4.6mm 液相手性柱。

消旋催化剂参照文献[16]进行制备，酰基供体除乙酸乙烯酯和乙酸异丙烯酯外均由相应的醇（或酚）与酰氯反应制备，其他所使用的试剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2 1-四氢萘胺的动态动力学拆分体系构建

在作者课题组前期研究工作中[17]，胺类化合物动态动力学拆分通用条件为：反应容器为封闭的30mL不锈钢高压反应器，4mL 甲苯溶剂（分析纯，分子筛脱水），0.33mmol 消旋1-四氢萘胺，0.35mmol酰基供体，40mg Pd/LDH-DS，100mg 脂肪酶Novozym 435，反应温度55℃，转速200r/min，反应时间为15h，反应式见图1。1-四氢萘胺动态动力学拆分体系在该条件下能够被成功构建。

1.3 分析条件

采用液相手性柱CHIRALPAK® AD-H 250× 6mm，流动相V(正己烷)∶V(乙醇)=96∶4，流速为1mL/min，进样体积为5μL，检测波长为224nm，两种1-四氢萘胺对映体的保留时间分别为12.98min (R)和13.72min(S)，主要产物为乙酰-1-四氢萘胺对映体和戊酰-1-四氢萘胺对映体，它们的保留时间分别为20.61min(R)和22.98min(S)，14.86min(R)和23.51min(S)。

产物(R)-酰胺化-1-四氢萘胺的对映体过量值eeP= (CPR-CPS)/(CPR+CPS)×100%，其中转化率C是根据底物的减少量进行计算得到。式中CPR和CPS分别为(R)-酰胺化-1-四氢萘胺和(S)-酰胺化-1-四氢萘胺。

图 1 1-四氢萘胺动态动力学拆分体系构建

2 结果与讨论

2.1 常见酰基供体的影响

因为1-四氢萘胺是一种有机碱，它会发生自催化酰胺化反应，这就有可能会导致最后反应的eeP降低，因此本文从改变酰基供体结构的角度出发来抑制这种自催化酰胺化反应。如表1所示，考察了3种常用的酰基供体，发现酰基供体结构的不同会导致反应最后的结果有所不同。

表 1 3种常见酰基供体对1-四氢萘胺DKR反应的影响

2.2 不同醇部酰基供体的影响

在前面的基础上，首先考察了不同醇部的酰基供体，研究其对1-四氢萘胺DKR反应的影响，结果分别见表2。比较表2中的数据可以得出以下规律。

（1）由1、2、3组可以看出，当醇部为苯乙醇时，DKR结果要比醇部为环乙醇和酚时要好，eeP由78.5%、66.5%增大到85.3%。

（2）当第3组和第4～10组相比，可以看出，当酰基供体醇部苯环上有取代基时，4-甲基苯乙醇乙酸酯除外，1-四氢萘胺的DKR反应结果要优于苯环上没有取代基的。

（3）由第4、5、6组对比可以看出，当邻氯、间氯和对氯苯乙醇的乙酸酯作为酰基供体时，DKR反应eeP分别为87.5%、91.1%、96%，说明当对位取代的酰基供体时，1-四氢萘胺的DKR反应结果会优于邻位和间位取代的酰基供体。

（4）分析第6～8组和第9～10组，可以得出，醇部苯环上的取代基为吸电子基团的酰基供体要优于供电子基团的，其中取代基吸电子能力越强，DKR反应结果越好。

表2 不同醇部的酰基供体对1-四氢萘胺DKR的影响

2.3 同酸部酰基供体的影响

之后，考察了不同酸部的酰基供体，具体结果见表3。通过分析表3中数据可以发现，随着酸部碳链的增长，由2个碳增加到5个碳的时候，1-四氢萘胺的DKR反应结果逐渐变好，并达到DKR反应的最佳结果转化率>99%时光学纯度eeP>99%。后面再随着碳链的增加，DKR反应保持在最佳结果上。

2.4 三氟乙醇长链有机酸酯的影响

三氟乙醇的长链有机酸酯作为酰基供体对1-四氢萘胺DKR反应的影响，结果见表4。由表4中数据可以发现，当选择三氟乙醇的长链有机酸酯作为酰基供体，1-四氢萘胺的DKR反应具有较高的反应速率，随着酸部碳链的增加，反应eeP也逐渐变大，其中当三氟乙醇辛酸酯作为酰基供体时，DKR反应结果最好，转化率达到99%时光学纯度eeP=98.9%。

表 3 不同酸部的酰基供体对1-四氢萘胺DKR反应的影响

表 4 三氟乙醇的长链有机酸酯对1-四氢萘胺DKR反应的影响

3 结 论

采用新型消旋催化剂Pd/LDH-DS耦合Novozym 435 建立1-四氢萘胺动态动力学拆分(DKR)反应体系。主要考察了酰基供体的结构对1-四氢萘胺DKR反应结果的影响，发现酰基供体结构越复杂，1-四氢萘胺的DKR反应结果越好，其中分别针对酰基供体不同酸部以及不同醇部进行考察，发现逐渐增长酰基供体酸部碳链或者增大醇部空间结构，1-四氢萘胺DKR反应eeP逐渐增大并最终达到DKR反应的最佳结果转化率>99%时光学纯度eeP>99%。

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Influence of acyl donor in dynamic kinetic resolution of 1-aminotetralin

DAI Xiaoting，MENG Xiao，XU Gang，WU Jianping，YANG Lirong
（Department of Chemical and Biological Engineering，Zhejiang University，Hangzhou 310027，Zhejiang，China）

Enantiomerically pure (R)-1-aminotetralin was prepared by dynamic kinetic resolution using a system of novel racemization catalyst combined with Novozym 435. The autocatalytic amidation reaction in the process would reduce theeePvalue of the reaction. The autocatalytic amidation reaction was suppressed by changing the structure of acyl donor. The influence of acyl donor with different acid moieties and different alcohol moieties was investigated. As acyl donor became complicated，the dynamic kinetic resolution result of 1-aminotetralin could also become better. While using 4-chlorophenyl valerate as acyl donor，dynamic kinetic resolution could reach the best result witheePvalue > 99% and conversion > 99%.

dynamic kinetic resolution；Novozym 435；1-aminotetralin；acyl donor

O 625.63+1

A

1000-6613（2014）09-2421-04

10.3969/j.issn.1000-6613.2014.09.031

2014-01-02；修改稿日期：2014-01-10。

国家973 计划（2011CB710800）、国家863计划（2011AA02A209）及国家自然科学基金（20936002）项目。

戴晓庭（1989—），男，硕士研究生。E-mail dxt17@zju.edu.cn。联系人：吴坚平，副教授，研究方向为生物催化与转化。E-mail wjp@ zju.edu.cn。