甲状腺功能亢进患者硬骨素与骨代谢的关系

张梦媛 任 安

甲状腺功能亢进患者硬骨素与骨代谢的关系

张梦媛 任 安△

目的 比较甲状腺功能亢进（甲亢）患者和健康人群血清硬骨素（SOST）水平，研究甲亢患者SOST与骨代谢相关指标及骨密度（BMD）的关系。方法收集60例甲亢患者作为甲亢组，同时选取甲状腺功能正常的30例健康体检者作为对照组；依据BMD T值将甲亢患者分为骨密度正常组和骨量减少/骨质疏松组。肘正中静脉采血检测所有受试者甲状腺功能和SOST，同时检测甲亢患者甲状腺相关抗体，甲状旁腺激素（PTH）、N-MID骨钙素（NMID）、总1型胶原氨基端延长肽（tP1NP）、β-胶原特殊序列（β-CTX）；双能X线吸收仪（DEXA）测量桡骨、股骨颈及腰椎的BMD。结果（1）甲亢组血清SOST水平高于对照组（P＜0.01）。（2）甲亢患者中，骨量减少/骨质疏松组的SOST、N-MID、tP1NP、β-CTX、游离甲状腺素（FT4）显著高于骨密度正常组，PTH显著低于骨密度正常组（P＜0.05）。（3）甲亢患者SOST与游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、β-CTX呈正相关（rs分别为0.380、0.296,P＜0.05），与PTH、桡骨全部BMD、股骨颈BMD、腰椎BMD呈负相关（rs分别为-0.485、-0.322、-0.266、-0.455，P＜0.05）。结论甲亢患者血清SOST水平升高，其可能与甲亢患者骨代谢异常的发生有关。

甲状腺功能亢进症；骨质疏松；骨密度；硬骨素；骨代谢

甲状腺功能亢进症（甲亢）是一种内分泌系统常见疾病，过多的甲状腺激素可影响神经、循环、消化及骨骼等全身各个系统，其中对骨骼系统的影响可导致患者骨量减少、骨质疏松，出现骨痛及非暴力性骨折，严重影响患者的健康和生活质量。硬骨素（sclerostin，SOST）是新发现的一种由SOST基因编码、骨细胞合成的蛋白质，其主要作用是抑制成骨细胞的骨形成。已有研究表明，SOST与骨代谢指标及骨密度（bone mineral density，BMD）有关，在2型糖尿病和慢性肾功能衰竭引起的骨代谢异常中发挥一定作用[1-2]，但目前对甲亢患者血清SOST水平变化的相关研究较少。本研究通过比较甲亢和甲功正常时SOST水平的差异，并分析甲亢患者SOST与骨代谢相关指标及BMD的关系，进而探讨甲亢骨代谢异常的发病机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集自2013年1月—4月在安徽省立医院内分泌科门诊就诊和住院的甲状腺功能亢进患者60例，其中男22例，女38例，年龄21～46岁，平均（34±7）岁。所有入选者均符合以下诊断标准：（1）有高代谢症状和体征。（2）甲状腺弥漫性肿大，伴或不伴血管杂音。（3）血清游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）＞6.33 pmol/L，游离甲状腺素（free thyronine,FT4）＞23.49 pmol/L，促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）＜4.36 mU/L。同时所有患者均为初诊或甲亢未控制且近3个月未治疗。排除标准：（1）疑有甲亢危象或甲亢危象前期，桥本甲状腺炎和亚急性甲状腺炎等疾病导致的甲状腺毒症。（2）急慢性肝肾功能不全、肿瘤、风湿系统疾病、甲状旁腺疾病、糖尿病及其他内分泌系统疾病、长期慢性腹泻病史。（3）长期服用糖皮质激素、钙剂和维生素D制剂史。同时选取年龄（t=0.246）、性别（χ2=2.277）与之匹配的30例同期健康体检者（均P＞0.05），其中男16例，女14例，年龄22～45岁，平均（35±6）岁。所选人群血常规、肝肾功能、甲状腺功能各项指标均正常。

1.2 方法

1.2.1 分组及标准 将所有入选对象分为甲亢组和对照组。同时根据国际骨质疏松基金会（International Osteoporosis Foundation,IOF）年轻成人继发性骨质疏松症诊断标准，依据60例甲亢患者桡骨、股骨颈及腰椎三个部位BMD T值将甲亢组再分为骨密度正常组（桡骨全部T值＞-1，股骨颈T值＞-1，腰椎T值＞-1）和骨量减少/骨质疏松组（桡骨全部T值≤-1或股骨颈T值≤-1或腰椎T值≤-1）。

1.2.2 一般临床资料收集 记录所有受试者的性别、年龄，同时用常规方法测定甲亢患者的身高、体质量，计算体质量指数（BMI）。

1.2.3 实验室标本的检测 直接竞争免疫光化学测定法测定所有受试者血清FT3、FT4，并测定甲亢患者血清甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody,ATG）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody,ATA）；双抗体夹心光化学测定法测定所有受试者血清TSH；酶联免疫吸附测定（ELISA）法测定所有受试者血清SOST；放射免疫法测定甲亢患者血清甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）；电化学发光法测定甲亢患者血清 N-MID骨钙素（N-MID osteocalcin,NMID）、总1型胶原氨基端延长肽（total of type 1 collagen ami-no terminal extension of the peptide,tP1NP）、β-胶原特殊序列（beta collagen special sequence，β-CTX）；双能X线吸收仪（Dual-energy X-ray absorption,DEXA）测量甲亢患者桡骨、股骨颈及腰椎三个部位的BMD。

1.3 统计学方法 应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，服从正态分布的计量资料用±s表示，两组间采用t检验；非正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney-U秩和检验。计数资料比较采用χ2检验。连续变量间的相关性采用Spearman相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组甲功指标及SOST水平比较 甲亢组FT3、FT4、血清SOST显著高于对照组，TSH低于对照组（P＜0.01），见表1。

Tab.1 Comparisons of thyroid function and SOST between two groups表1 2组研究对象甲功指标及SOST比较

2.2 甲亢患者骨密度正常组与骨量减少/骨质疏松组比较 2组的性别构成、年龄、BMI、FT3、TSH、ATG、ATA差异无统计学意义（P＞0.05）。骨量减少/骨质疏松组的FT4、SOST、N-MID、tP1NP、β-CTX显著高于骨密度正常组，PTH、桡骨全部BMD、股骨颈BMD及腰椎BMD显著低于骨密度正常组（P＜0.05或P＜0.01），见表2。

2.3 SOST与甲状腺功能、骨代谢标志物及BMD的相关性分析 结果显示，SOST与FT3、β-CTX呈正相关（rs分别为0.380、0.296，均P＜0.05），与PTH、桡骨全部BMD、股骨颈BMD、腰椎BMD呈负相关（rs分别为-0.485、-0.322、-0.266、-0.455，均P＜0.05），与年龄、BMI、FT4、TSH、ATG、ATA、N-MID、tP1NP无关（rs分别为-0.099、-0.013、0.228、-0.169、0.105、0.216、0.064、-0.033，均P＞0.05）。

3 讨论

3.1 SOST概述 SOST是近年来发现的一种由SOST基因编码、几乎仅表达于骨细胞的蛋白。SOST基因敲除的小鼠BMD、骨量、骨形成指标及骨强度均显著增加，说明SOST对骨形成具有负性调节作用[3]。SOST经骨小管到达骨表面，结合低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6（low density lipoprotein receptor related proteins 5/6,LRP5/6）后通过抑制经典的Wnt/β连环蛋白信号途径抑制成骨细胞的骨形成。

3.2 SOST与甲亢 研究发现，甲亢患者血清SOST水平较正常人群明显升高，应用他巴唑治疗甲状腺功能恢复正常后，SOST水平明显下降，考虑与甲亢时合并低PTH有关[4]。本研究显示，甲亢组血清SOST水平明显高于对照组，且甲亢患者骨量减少/骨质疏松组的SOST水平显著高于骨密度正常组，血清SOST与PTH呈负相关，与上述研究结果一致；同时还发现甲亢患者SOST与FT3呈正相关，目前甲状腺激素是否对SOST的合成产生影响尚不知晓。甲亢时常伴有PTH水平降低，在体外，PTH可通过介导依赖于cAMP的蛋白激酶A途径直接抑制SOST的转录；在体内，骨细胞内持续活性PTH受体1的过度表达可引起成骨细胞凋亡减少、SOST表达抑制的骨重塑增加，故PTH低下时，通常伴有SOST水平升高。Malekar等[5]认为Wnt信号途径的激活在诱导血管损伤中发挥重要作用，而其抑制剂SOST可阻断或减弱上述过程。近期一项研究显示，2型糖尿病患者血清SOST水平明显升高[1]，可能与高血糖状态有关[6]。甲亢患者常伴有血糖升高及胰岛素抵抗，高血糖时可促使终末蛋白产物的形成，后者可介导氧化应激和细胞外信号调节激酶途径，促进血管平滑肌细胞向成骨细胞转分化，诱导血管钙化[7]，SOST表达增加可阻止动脉粥样硬化的进一步发展，减少心血管急性事件的发生。使用糖皮质激素治疗的患者血清SOST水平升高，且与剂量呈正相关；骨形成标志物tP1NP水平明显降低[8]。甲状腺激素过多时皮质醇分泌及降解均加速，肾上腺以最大的分泌能力维持机体需要。本研究中，甲亢患者血清SOST水平升高可能与上述机制有关，但是SOST水平与tP1NP无明显相关性，考虑存在一种逆向调节机制减轻糖皮质激素对骨的毒害作用。

Tab.2 Comparisons of clinical data between two groups of hyperthyroidism patients表2 甲亢患者骨密度正常组与骨量减少/骨质疏松组比较

3.3 甲亢与骨质疏松 甲亢时，反映骨形成及骨吸收的指标均明显升高，提示成骨细胞和破骨细胞功能均增强，尤以破骨细胞的骨吸收明显，进而导致骨转换增加，BMD降低。本研究甲亢患者中，骨量减少/骨质疏松组tP1NP、β-CTX和N-MID均明显高于骨密度正常组，与上述观点一致。甲亢骨质疏松的具体机制目前仍不清楚，α-T3受体介导过多T3的产生对成人的骨骼具有分解作用，可增加骨转换；TSH与其受体作用后通过抑制肿瘤坏死因子α mRNA和其蛋白质的表达，促进护骨素产生[9]，甲亢时，T3升高和TSH降低，骨转换增加而护骨素产生不足，可能导致骨质疏松。Belsing等[10]发现甲亢患者使用抗甲状腺药物治疗15～21个月后，BMD明显升高，但停药18个月后股骨颈BMD再次下降。临床上部分患者甲亢治愈后，BMD仍低于正常甚至继续下降，提示可能存在某种不依赖于甲状腺功能的因素长期作用而导致不可逆性的骨损害。本研究发现，骨量减少/骨质疏松组SOST水平明显高于骨密度正常组，而FT3和TSH在组间无明显差异。SOST主要通过抑制成骨细胞的骨形成发挥作用，对破骨细胞的骨吸收影响较小。因此考虑甲亢患者体内升高的SOST对骨形成的抑制作用可能打破了正常骨重建的同步性，导致骨吸收相对明显，并且这种作用可能作为一种防御机制长期存在，引起甲亢患者持续的骨代谢异常。

综上所述，本研究发现甲亢患者血清SOST水平明显升高，SOST与甲亢患者骨代谢异常的发生密切相关。SOST与骨代谢相关指标及BMD的关系目前尚未明确，亟待动物实验及临床研究进一步阐明。

[1]van Lierop AH,Hamdy NA,van der Meer RW,et al.Distinct effects of pioglitazone and metformin on circulating sclerostin and biochemical markers of bone turnover in men with type 2 diabetes mellitus[J].Eur J Endocrinol,2012,166(4):711-716.doi:10.1530/ EJE-11-1061.

[2]Thambiah S,Roplekar R,Manghat P,et al.Circulating sclerostin and Dickkopf-1(DKK1)in predialysis chronic kidney disease (CKD):relationship with bone density and arterial stiffness[J].Calcif Tissue Int,2012,90(6):473-480.doi：10.1007/s00223-012-9595-4.

[3]Li X,Ominsky MS,Niu QT,et al.Targeted deletion of the sclerostin gene in mice results in increased bone formation and bone strength [J].J Bone Miner Res,2008,23(6):860-869.doi：10.1359/ jbmr.080216.

[4]Skowrońska-Jóźwiak E,Krawczyk-Rusiecka K,Lewandowski KC, et al.Successful treatment of thyrotoxicosis is accompanied by a decrease in serum sclerostin levels[J].Thyroid Res,2012,5(1):14. doi:10.1186/1756-6614-5-14.

[5]Malekar P,Hagenmueller M,Anyanwu A,et al.Wnt signaling is critical for maladaptive cardiac hypertrophy and accelerates myocardial remodeling[J].Hypertension,2010,55(4):939-945.doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.

[6]Morales-Santana S,García-Fontana B,García-Martín A,et al.Atherosclerotic disease in type 2 diabetes is associated with an increase in sclerostin level[J].Diabetes Care,2013,36(6):1667-1674.doi:10.2337/dc12-1691.

[7]You H,Yang H,Zhu Q,et al.Advanced oxidation protein products inducevascular calcification by promoting osteoblastic trans-differentiation of smoothmuscle cells via oxidative stress and ERK pathway.[J].Ren Fail,2009,31(4):313-319. doi:10.1080/ 08860220902875182.

[8]Gifre L,Ruiz-Gaspà S,Monegal A,et al.Effect of glucocorticoid treatment on Wnt signalling antagonists(sclerostin and Dkk-1)and their relationship with bone turnover.[J].Bone,2013,57(1):272-276.doi:10.1016/j.bone.2013.08.016.

[9]Ma R，Morshed S，Latif R，et al.The influence of thyroid-stimulating hormone and thyroid-stimulating hormone receptor antibodies on osteoclastogenesis.[J].Thyroid，2011，21(8):897-906.doi: 10.1089/thy.2010.0457.

[10]Belsing TZ,Tofteng C,Langdahl BL,et al.Can bone loss be reversed by antithyroid drug therapy in premenopausal women with Graves’disease[J].Nutr Metab,2010,7:72.doi:10.1186/1743-7075-7-72.

（2013-12-24收稿 2014-05-15修回）

（本文编辑 李鹏）

The Relationship between Sclerostin and Bone Metabolism in Hyperthyroidism Patients

ZHANG Mengyuan,REN An△
Department of Endocrinology,Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University,Hefei 230001,China△

E-mail：ren_an@163.com

ObjectiveTo compare the differences of serum sclerostin(SOST)levels between hyperthyroidism patients and euthyroidism healthy individuals,and the relationship between SOST levels and bone metabolism markers,bone mineral density(BMD)in hyperthyroidism patients.MethodsSixty hyperthyroidism patients were enrolled into the study, and 30 health individuals were allocated to control group.Sixty hyperthyroidism patients were sub-divided into normal BMD group and osteopenia/osteoporosis group according to the T-scores of BMD.The blood samples were collected for measuring thyroid function and serum SOST in all three groups.Values of thyroid autoimmune antibodies,parathyroid hormone(PTH), N-MID osteocalcin(N-MID),total of type 1 collagen amino terminal extension of the peptide(tP1NP)and β-collagen special sequence(β-CTX)were also detected in 60 hyperthyroidism patients.Radius BMD,femoral neck BMD and lumber spine BMD were determined by dual-energy X-ray absorptiometry(DEXA)in hyperthyroidism patients.ResultsThe level of serum SOST was significantly higher in hyperthyroidism group than that in control group(P＜0.01).The serum levels of SOST,N-MID,tP1NP,β-CTX and FT4were significantly higher,and the value of PTH was significantly lower in osteopenia/ osteoporosis group than those of normal BMD group(P＜0.05).The serum level of SOST was positively correlated with free triiodothyronine(FT3)and β-CTX(rs=0.380 and 0.296，P＜0.01),and it was negatively correlated with PTH,total radius BMD,femoral neck BMD and lumber spine BMD in hyperthyroidism patients(rs=-0.485,-0.322,-0.266 and-0.455，P＜0.05).ConclusionThe higher serum SOST levels may be associated with the abnormalities of bone metabolism in hyperthyroidism patients.

hyperthyroidism；osteoporosis；bone density；sclerostin；bone metabolism

R581.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.015

安徽医科大学附属省立医院内分泌科（邮编230001）

△通讯作者 E-mail：ren_an@163.com