胰高血糖素肽1对糖尿病伴高血压患者血压变异性的影响

王少清 臧 丽 汪 力 高 芳 付 平

胰高血糖素肽1对糖尿病伴高血压患者血压变异性的影响

王少清1臧 丽1汪 力1高 芳1付 平2

目的 探讨胰高血糖素肽1（GLP-1）对2型糖尿病伴高血压患者血压变异性（BPV）的影响。方法选取糖尿病伴高血压患者120例，使用GLP-1对其进行治疗，检测患者使用前及使用6个月后体质指数（BMI）、空腹血糖、糖化血红蛋白、血清肌酐、血脂等，并进行24 h动态血压监测，得到短时BPV。比较治疗前后的相关指标。结果使用GLP-1后6个月，患者空腹血糖（mmol/L:7.12±0.64 vs 9.19±2.78）、糖化血红蛋白（％:7.00±0.14 vs 8.28± 1.32）、BMI（kg/m2:19.30±3.24 vs 24.50±4.53）较治疗前下降（P＜0.05），达到控制目标。24 h收缩压（mmHg:135.02± 16.57 vs 139.52±15.60）、白昼收缩压（mmHg:132.50±14.60 vs 136.44±14.24）、24 h收缩压变异性（mmHg:12.20±1.44 vs 12.73±1.66）、白昼收缩压变异性（mmHg:11.11±1.48 vs 11.74±1.52）、白昼舒张压变异性（mmHg:7.03±1.42 vs 7.43± 1.45）也降低（P＜0.05）。结论GLP-1可降低糖尿病伴高血压患者的BPV。

胰高血糖素样肽1；糖尿病,2型；高血压；血压变异性

近年来，有关血压变异性（blood pressure variability，BPV）与心脑血管疾病的关系受到广泛关注，成为高血压研究领域的热点。无论是否是糖尿病患者，临床偶测血压已不能很好地预测其心血管事件的发生发展，而目前认为BPV能够独立于平均血压预测心血管事件[1]。胰高血糖素肽1(glucagon pep-tide-1,GLP-1)的类似物是目前临床上治疗2型糖尿病（T2DM）的一类新药，它能利钠利尿，从而产生降压效果，但GLP-1能否降低患者的BPV从而降低心血管事件的发生率，目前尚无定论。本研究通过分析糖尿病伴高血压患者在使用GLP-1前后24 h动态血压的监测数据，探讨GLP-1对BPV的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012年8月—2013年12月在我院肾脏内分泌科住院的糖尿病伴高血压患者120例；其中男68例，女52例，平均年龄（49.54±7.82）岁。糖尿病病程（7.91±3.45）年，使用降压药1～3种，吸烟者50例（41.7％）。纳入标准：（1）符合1997年美国糖尿病学会（ADA）的T2DM诊断标准。（2）高血压[非同日两次测量收缩压≥140 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg或正接受降压治疗]。（3）年龄≥18岁。排除标准：（1）嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症、甲状腺功能亢进、主动脉缩窄等引起的继发性高血压。（2）严重心、肝、脑疾病如冠心病、充血性心衰急性发作者。（3）实施肾脏替代治疗或肾移植患者。（4）严重感染者。（5）精神疾病致不能配合者。（6）吸毒或人免疫缺陷病毒（HIV）感染患者。（7）孕妇及哺乳期妇女。

1.2 研究方法 以下指标均是入组时和使用GLP-1 6个月后各测量1次。

1.2.1 动态血压和短时BPV监测 采用美国Welch Allyn型ABPM无创性便携式动态血压监测仪监测24 h肱动脉血压，白昼（6:01—22:00）每20 min、夜间（22:01—6:00）每60 min自动充气测压1次。受试者日常活动不受限制，袖带充气时上臂停止运动并尽量保持与心脏在同一水平线。血压记录值超过80％者纳入分析，若血压值丢失超过20％、错误记录值超过30％或连续2 h以上没有血压记录值，患者需要重复检查。分析数据时舍去收缩压＞250 mmHg或＜70 mmHg、舒张压＞130 mmHg或＜30 mmHg、脉压＞160 mmHg或＜20 mmHg的血压值。短时BPV包括24 h收缩压变异性（24 h systolic BP variability,24 h SBPV）、24 h舒张压变异性（24 h diastolic BP variability,24 h DBPV）、白昼收缩压变异性（daytime systolic BP variability,dSBPV）、白昼舒张压变异性（daytime diastolic BP variability,dDBPV）、夜间收缩压变异性（nighttime systolic BP variability,nSBPV）、夜间舒张压变异性（nighttime diastolic BP variability,nDBPV）。

1.2.2 实验室检查 禁食12 h后清晨空腹抽取静脉血，糖化血红蛋白（HbA1c）检测采用EDTAK2抗凝全血，其余用血清检测，留取尿液检测尿白蛋白肌酐比（mALB）。HbA1c和mALB使用挪威NycoCard ReaderⅡ多功能全定量金标检测仪和配套试剂检测。其余项目使用日立7080全自动分析仪检测，空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法，白蛋白采用溴钾酚绿法，血肌酐采用氧化酶法，三酰甘油（TG）采用甘油磷酸氧化酶法，总胆固醇（TC）采用胆固醇氧化酶法，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）采用直接法。试剂购自罗氏公司、迈克公司及浙江东欧等公司，质控物为罗氏质控血清。记录患者身高和体质量，计算患者体质指数（BMI）=体质量/身高2。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料用±s表示，治疗前后比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后实验室指标比较 使用GLP-1治疗6个月后，患者的BMI降低，HbA1c和空腹血糖下降，血肌酐升高（P＜0.05）。而白蛋白、TC、TG、LDL-C、HDL-C及mALB无明显变化（P＞0.05），见表1。

Tab.1 Comparison of clinical indices before and after using GLP-1 for six months表1 使用GLP-1前和6个月后临床指标的比较（n=120,±s）

Tab.1 Comparison of clinical indices before and after using GLP-1 for six months表1 使用GLP-1前和6个月后临床指标的比较（n=120,±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

时点入组时治疗6个月后t BMI（kg/m2）24.50±4.53 19.30±3.24 2.450＊HbA1c（％）8.28±1.32 7.00±0.14 3.236＊＊空腹血糖（mmol/L）9.19±2.78 7.12±0.64 2.492＊时点入组时治疗6个月后t血白蛋白（g/L）41.41±7.83 39.21±6.78 1.234血肌酐（μmol/L）63.40±14.78 74.66±14.22 4.166＊＊TG （mmol/L）3.60±0.58 2.64±1.24 1.277 TC （mmol/L）5.01±1.13 4.78±0.79 0.932时点入组时治疗6个月后t HDL-C （mmol/L）1.14±0.14 1.15±0.29 0.110 LDL-C （mmol/L）2.56±0.64 2.59±0.64 0.180 mALB 0.232±0.091 0.258±0.090 0.440

2.2 治疗前后短时BPV的比较 使用GLP-1治疗6个月后，患者的24 h SBP、白昼收缩压（dSBP）、24 h SBPV、dSBPV、dDBPV降低（P＜0.05）。24 hDBP、白昼舒张压（dDBP）、夜间收缩压（nSBP）、夜间舒张压（nDBP）、24 h DBPV、nSBPV、nDBPV无明显变化（P＞0.05），见表2。

Tab.2 Comparison of blood pressure variability before and after using GLP-1 for six months表2 使用GLP-1前和6个月后的血压变异性比较 （n=120,mmHg，±s）

Tab.2 Comparison of blood pressure variability before and after using GLP-1 for six months表2 使用GLP-1前和6个月后的血压变异性比较 （n=120,mmHg，±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

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3 讨论

GLP-1是肠促胰岛素主要的活性成分，除具有葡萄糖浓度依赖性降糖、减轻体质量的作用外，还具有许多其他生物学特性及功能，如增强中枢学习和记忆功能，保护神经，以及降脂、降血压等心血管系统保护作用[2]，尤其适合于糖尿病合并肥胖、高血压的患者。本研究结果显示，糖尿病伴高血压患者在使用GLP-1治疗6个月后，空腹血糖和糖化血红蛋白下降，达到控制目标，且患者BMI降低。而血脂水平无明显变化，与文献报道不符[2]，可能与本观察时间较短有关。

血压是重要的生命体征之一，并非一成不变，而是在一定时间内发生不同程度的波动，即BPV，包括短时和长时血压变异。研究提示BPV与高血压靶器官损害、心血管事件密切相关，该作用是独立于平均血压存在的[3]。BPV升高，不仅能引起左心室肥厚，颈动脉内中膜厚度增加，动脉粥样斑块形成，冠心病、脑卒中的发生，还能独立预测心血管事件及心血管死亡的风险[4]。文献报道GLP-1具有降压作用，甚至达到5～15 mmHg[5]，但对BPV的影响鲜见报道。本研究显示使用GLP-1治疗6个月后患者24 h收缩压平均下降4 mmHg，24 h收缩压变异性平均降低0.53 mmHg，白昼收缩压变异性和白昼舒张压变异性降低，但此变化能否改善心血管预后，需要更长时间观察。

血压受多因素调节，包括遗传因素、年龄、自主神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、环境、血管功能等，但BPV的机制仍不是完全清楚，目前认为遗传因素、自主神经系统功能对BPV的影响较大，尤其是自主神经系统功能。当自主神经功能受损时，交感迷走神经平衡功能失调，导致交感神经张力增高而迷走神经张力降低，血压变异增高，而24 h平均血压仍可保持正常[6]。最近有研究显示在糖尿病肾病患者中，夜间BPV升高和夜间血压下降的减少与交感神经过度激活、血浆去甲肾上腺素升高相关，也说明自主神经系统功能对血压调节的重要性[7-8]。不同的降压药物对BPV有不同的影响。Frattola等[9]通过双盲、安慰剂对照、交叉试验发现拉西地平不仅能够降低糖尿病伴高血压患者的平均血压，还能降低其血压变异大小。有研究对30例2型糖尿病肾病伴高血压患者给予12周氯沙坦、替米沙坦治疗，发现替米沙坦除了能够降低血压、减少尿蛋白外，还能有效降低24 h BPV、dBPV、nBPV，抑制交感神经活动[10]。本研究为排除降压药物对BPV的影响，采用自身前后对照研究，使用GLP-1前后降压药物种类及剂量相同，排除了降压药对BPV的影响，结果显示，使用GLP-1的6个月后，患者24 h SBP、dSBP下降，24 h SBPV、dSBPV、dDBPV降低，提示GLP-1可降低糖尿病伴高血压患者的BPV。但本研究也存在一定的局限性：纳入患者例数较少，观察时间较短，缺少心血管损害的指标，如左室肥厚、颈动脉内中膜厚度增加、动脉粥样斑块形成、冠心病、脑卒中等，因此不足以说明使用GLP-1后BPV降低会减少心脑血管事件的发生。GLP-1虽能降低血压，但不能取代任何一类传统的降压药物，其降低血压和BPV的益处只能使糖尿病尤其是合并高血压的糖尿病患者额外获益。

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（2014-01-10收稿 2014-02-15修回）

（本文编辑 闫娟）

Effects of Glucagon Peptide-1 on Blood Pressure Variability in Diabetic Hypertensive Patients

WANG Shaoqing1,ZANG Li1,WANG Li1,GAO Fang1,FU Ping2
1 Department of Nephrology,First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College,Chengdu 610041,China;2 Department of Nephrology,West China Hospital of Sichuan University

ObjectiveTo investigate the role of glucagon peptide-1(GLP-1)in blood pressure variability(BPV)in diabetic hypertensive patients.MethodsA total of 120 diabetic hypertensive patients were included in this study.GLP-1 was used for the treatment.The values of body mass index(BMI),fasting blood glucose,glycosylated hemoglobin,creatine and 24-hour ambulatory blood pressure(BP)monitoring were detected before and after treatment with GLP-1 for six months. The clinical indices were compared before and after treatment.ResultsThe values of fasting blood glucose(mmol/L:7.12± 0.64 vs 9.19±2.78),glycosylated hemoglobin(％:7.00±0.14 vs 8.28±1.32)and BMI(kg/m2:19.30±3.24 vs 24.5±4.53)were decreased to the normal level after GLP-1 treatment for six months(P＜0.05).There were significant decrease in the 24-h systolic BP(mmHg:135.02±16.57 vs 139.52±15.60),daytime systolic BP(mmHg:132.5±14.6 vs 136.44±14.24),24-h systolic BP variability(mmHg:12.20±1.44 vs 12.73±1.66),daytime systolic BP variability(mmHg:11.11±1.48 vs 11.74±1.52),and daytime diastolic BP variability(mmHg:7.03±1.42 vs 7.43±1.45)after GLP-1 treatment for six months(P＜0.05).Conclusion GLP-1 can decrease BPV in diabetic hypertensive patients.

glucagon-like peptide 1；diabetes mellitus,type 2；hypertension；blood pressure variability

R587.1，R544.1，R453.9

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.08.015

四川省医学会2012年“施慧达”科研课题（SHD12-08）

1成都医学院第一附属医院肾内科（邮编610041）；2四川大学华西医院肾脏内科