氯氮平联合帕利哌酮治疗难治性精神分裂症疗效及不良反应研究

陈强 陆惠民 费沛 王妍

氯氮平联合帕利哌酮治疗难治性精神分裂症疗效及不良反应研究

陈强 陆惠民 费沛 王妍

目的探讨氯氮平联合帕利哌酮治疗难治性精神分裂症的临床疗效及安全性。方法应用阳性和阴性综合征量表(PANSS)及治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)对单用氯氮平治疗的难治性精神分裂症患者(82例)分别于治疗前后进行评分，将单用氯氮平治疗无效的32例患者改用氯氮平联合帕利哌酮治疗，并用PANSS及TESS量表评定联合治疗前后的疗效及不良反应。结果联合治疗患者在治疗后第8、12周末PANSS总分及各因子分均较治疗前下降(P＜0．05)，治疗后第12周末有效率为48．62%。单用氯氮平治疗不良反应发生率(62．5%)高于联合治疗(37．5%) (P＜0．05)，流涎、心动过速、体质量增加不良反应发生率高于联合治疗(P＜0．01)，而泌乳素升高的不良反应发生率低于联合治疗(P＜0．05)。结论氯氮平联合帕利哌酮治疗难治性精神分裂症疗效显著，不良反应较轻，但应用中注意泌乳素水平。

难治性精神分裂症帕利哌酮氯氮平

难治性精神分裂症是指使用2种或3种非典型抗精神病药治疗至少4～6周，疗效不佳者。对于难治性精神分裂症的治疗一直是个棘手问题，既往研究表明，氯氮平对难治性精神分裂症疗效较好，可使30%～60%的难治性精神分裂症患者症状得到改善［1］，但氯氮平治疗不良反应严重，且仅能使部分患者病情缓解，对于氯氮平治疗无效的难治性精神分裂症的治疗，仍是临床中亟待解决的问题。帕利哌酮极少需肝脏代谢，与其他药物联用时对药效影响较小，故本研究选取对氯氮平治疗反应不佳的难治性精神分裂症患者为研究对象，应用氯氮平联合帕利哌酮对其进行治疗，观察其疗效及不良反应，以期为难治性精神分裂症的治疗提供更多的临床依据。

1 对象与方法

1．1 对象选取2011年1月～2013年1月在苏州市广济医院住院治疗的难治性精神分裂症患者，既往未使用过氯氮平治疗，共82例，其中男性48例，女性34例，年龄24～42岁，平均(32．1±12．2)岁，病程5．2～15．4年，平均(7．1±11．1)年。(1)入组标准:符合国际疾病分类第十版(ICD－10)精神分裂症诊断标准;病程≥5年;5年内服用过≥3种除氯氮平以外的抗精神病药，且至少分属≥2种不同化学结构，每种抗精神病药治疗(氯丙嗪等价剂量600 mg/d)≥8周，剂量充分而精神症状无明显缓解者;阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分≥60分;年龄18～60岁，性别不限;经患者监护人同意进入研究。(2)排除标准:有严重躯体、脑器质性疾病，妊娠期和哺乳期女性，酒、药物依赖、药物过敏、血液病等以及严重心血管系统病史。以上样本经足量足疗程的单一氯氮平治疗后，经评定疗效不佳者进入氯氮平联合帕利哌酮治疗(联合治疗)，共32例患者入组，其中男性19例，女性13例，年龄26～42岁，平均(33．3±9．8)岁，病程5．8～15．4年，平均(7．8±10．5)年。本研究经医院伦理委员会同意。

1．2 方法

1．2．1 治疗及评定方法对于符合入组标准的患者应用氯氮平治疗。因患者之前均使用其他抗精神病药物治疗，渐停原药并换用氯氮平治疗，治疗剂量根据患者耐受情况不同，剂量范围为350～550 mg/d。由3名经一致性训练的专业人员对应用氯氮平治疗的难治性精神分裂症患者于治疗前及治疗后第4、8、12周末进行PANSS和治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)评定。将治疗后第12周末PANSS减分率小于25%(无效)的32例患者纳入氯氮平联合帕利哌酮治疗。帕利哌酮起始剂量3 mg/d，依据患者耐受性2周内加至6 mg/d，同时氯氮平2周内渐减至200 mg/d。分别于换药后第4、8、12周末进行PANSS和TESS评分，对32例患者比较单用氯氮平治疗和氯氮平联合帕利哌酮治疗过程中出现的不良反应。研究期间均不合并应用其他抗精神病药物，但根据患者药物不良反应情况及睡眠情况可酌情应用苯二氮类药物以及苯海索、普萘洛尔等药物对症处理。以PANSS总分减分率判定临床疗效，减分率≥75%为痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为进步，＜25%为无效。

1．2．2 统计学方法所有数据应用SPSS19．0统计软件处理，治疗前后PANSS评分比较采用t检验，不良反应比较采用χ2检验。

2 结果

2．1 联合用药患者临床疗效氯氮平联合帕利哌酮治疗后第12周末，痊愈0例(0%)，显著进步4例(12．50%)，进步13例(40．62%)，无效15例(46．88%)，有效率为48．62%。

2．2 联合治疗患者治疗前后PANSS评分比较氯氮平联合帕利哌酮治疗后第8、12周末PANSS总分及各因子分均较治疗前下降(P＜0．05，P＜0．01)。见表1。

表1 氯氮平联合帕利哌酮治疗前后PANSS评分比较()

表1 氯氮平联合帕利哌酮治疗前后PANSS评分比较()

注:与治疗前比较，*P＜0．05，＊＊P＜0．01

PANSS治疗前治疗后4周末8周末12周末阳性症状22．8±6．820．0±5．417．3±5．8＊＊13．2±6．1＊＊阴性症状20．8±6．519．2±6．216．2±6．9＊＊13．0±6．6＊＊精神病理37．8±9．835．2±9．133．1±8．9*27．1±8．6＊＊总分81．4±16．674．4±15．466．6±17．5＊＊53．3±13．9＊＊

2．3 不良反应比较单用氯氮平治疗出现不良反应20例(62．5%)，联合治疗出现不良反应12例(37．5%)，两者不良反应发生率比较有显著性差异(χ2=4．80，P＜0．05)。联合治疗以静坐不能、震颤、泌乳素升高常见;单用氯氮平治疗以流涎、心电图异常、肝功能异常、白细胞减少、嗜睡、头晕、体质量增加常见。单用氯氮平治疗流涎、心动过速、体质量增加的不良反应发生率高于联合治疗(P＜0．01)，泌乳素升高的不良反应发生率低于联合治疗(P＜0．05)。见表2。

表2 氯氮平联合帕利哌酮与单用氯氮平治疗不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

在所有精神分裂症中难治性精神分裂症的比例约为25%～33%［2］，虽然新型抗精神病药物的使用使精神分裂症的治疗得到很大改善，但对于难治性精神分裂症，仅氯氮平的疗效较肯定，可使30%～60%的难治性精神分裂症患者获得显著临床改善［1］，但因其对躯体造血系统及代谢等方面的不良反应限制了临床使用。对于氯氮平足量、足疗程治疗无效的难治性精神分裂症患者是非常棘手的问题，一般可以通过换药、增加剂量、加用其他药物作为辅助治疗等措施［2］，而帕利哌酮剂型采用OROS控释技术，缓释保证了稳定的血药浓度、起始剂量即为有效剂量、无需肝脏细胞色素酶代谢等优点，既往较多研究支持帕利哌酮对急慢性精神分裂症患者的疗效和安全性［3～7］。基于以上依据，本研究应用氯氮平联合帕利哌酮进行治疗，观察其对氯氮平治疗无效的难治性精神分裂症的疗效及不良反应。

本研究结果发现氯氮平联合帕利哌酮对于氯氮平治疗无效的难治性精神分裂症患者在治疗后第8周末起PANSS总分及各因子分均较治疗前下降，并随着治疗的延续呈持续性下降;12周末治疗有效率为48．62%;提示联合用药后疗效明显提升。王树阳等［8］的研究也提示利培酮与氯氮平联合应用后疗效提升，与本研究结果相一致。国外也有学者指出，不同作用机理的抗精神病药物的联合使用可以提高疗效［9～11］，尤其当两种非典型抗精神病药联用时，部分症状可得到明确改善［12］。氯氮平是多受体作用药，而帕利哌酮主要对多巴胺及5－羟色胺产生拮抗作用，两者通过不同的机制均能够有效改善精神病性症状，两者协同，疗效更为明显。

本研究还发现，联合用药治疗后不良反应发生率为37．5%，而单独应用氯氮平治疗时为62．5%，两者不良反应均出现在治疗初期，随着药物剂量的增加不良反应也逐渐增加。氯氮平联合帕利哌酮治疗不良反应较轻，一般无需特殊处理;单用氯氮平治疗的流涎、心电图异常、肝功能异常等不良反应需对症处理。改用氯氮平联合帕利哌酮治疗后不良反应发生率显著下降，这与有研究［13］认为的其他药物合并氯氮平治疗难治性病例时，有一定协同作用并改善不良反应的结论一致。应用氯氮平治疗时不良反应以流涎、心电图异常、肝功能异常、白细胞减少、嗜睡、头晕、体质量增加常见，氯氮平联合帕利哌酮治疗时主要表现为静坐不能、震颤、泌乳素升高。单独应用氯氮平治疗流涎、心动过速、体质量升高的不良反应发生率明显高于联合用药后，而在氯氮平联合帕利哌酮治疗时泌乳素升高的不良反应发生率增加。既往有研究［14，15］指出，应用帕利哌酮治疗时可出现泌乳素升高、失眠、口干、焦虑、激越等不良反应。本研究中，帕利哌酮联合氯氮平治疗中产生的不良反应，较单独应用氯氮平治疗及既往报道中单独应用帕利哌酮治疗时的不良反应均轻微，可能是由于联合用药后氯氮平的剂量降低，其多受体拮抗的不良反应更小，且两种药物的不良反应产生了部分抵消，即帕利哌酮联合氯氮平(200 mg/d)治疗解决了单用较高剂量氯氮平的过度镇静、嗜睡、流涎、心电图异常等缺点，同时不致引起明显的锥体外系、心血管等不良反应，安全性更高，依从性好，但泌乳素水平应加以注意。

总体上，本研究表明，对应用氯氮平治疗无效的难治性精神分裂症患者，采用氯氮平联合帕利哌酮治疗能改善精神病性症状，总体不良反应轻微。本研究为临床上难治性精神分裂症患者的治疗药物选择提供了一定依据。但本研究对于氯氮平联合帕利哌酮治疗时两种药物剂量的确定源于个人临床经验，有待于不同滴定剂量更多的研究比较。而且研究前后对照特点，量表评分存在12周的时间间距，可能存在前后评分的一致性误差及趋好暗示，导致研究结果存在一定程度偏倚，有待于采取不同方法学验证。

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Efficacy and safety of clozapine combined with paliperidone for the treatment of refractory schizophrenia

．
CHEN Qiang，LU Huimin，FEI Pei，et al．Suzhou Guangji Hospital，Suzhou 215001，China

ObjectiveTo explore the efficacy and safety of clozapine combined with paliperidone in the treatment of refractory schizophrenia．Methods82 refractory schizophrenic patients were treated with clozapine monotherapy for 12 weeks in the first stage，and then the 32 ineffective patients were treated with clozapine combined with paliperidone for additional 12 weeks．Positive and negative symptoms scale(PANSS)and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)were used to evaluate the efficacy and side effects．Results Total score and all factor scores of PANSS in 32 patients treated with combination therapy decreased significantly at the end of the 8thand 12thweek compared with the baseline(P＜0．05)．The effective rate of combination therapy was 48．62%．The incidence rate of side effects of clozapine monotherapy was significantly higher than that of combination therapy(62．5%vs．37．5%，P＜0．05)，especially the salivate，tachycardia and body weight gain(P＜0．01)．But the incidence rate of hyperprolactinemia in clozapine monotherapy was significantly lower than that in combination therapy(P＜0．05)．ConclusionClozapine combined with paliperidone can take satisfactory effect on refractory schizophrenia with less side effects，except for the hyperprolactinemia．

Refractory schizophreniaPaliperidoneClozapine

R749．3

A

1009－7201(2014)－06－0440－03

10．3969/j．issn．1009－7201．2014．06．014

2014－03－04)

(

2014－07－11)

215008，江苏省苏州市广济医院