精神分裂症患者未患病一级亲属的认知功能研究

万凤 于文娟 王利锋 刘卫青 谭立文

精神分裂症患者未患病一级亲属的认知功能研究

万凤1于文娟2王利锋3刘卫青4谭立文5

目的探讨精神分裂症未患病的一级亲属认知功能的特点。方法对110例精神分裂症患者未患病一级亲属(亲属组)及50例正常对照(对照组)进行认知功能测验，包括持续注意力测试(CPT)、威斯康星卡片分类测试(WCST)、修订版韦氏记忆量表(WMS－RC)的逻辑记忆和词语流畅性测试。结果精神分裂症患者一级亲属在WMS－RC逻辑记忆中的即刻逻辑记忆、延迟逻辑记忆，词语流畅性测试中的词语总数、词语正确数，CPT中的视觉漏报、视觉平均反映时间1和2、听觉漏报数、听觉平均反应时间1和2的成绩均差于对照组(P＜0．05)。结论精神分裂症未患病的一级亲属存在一定程度的认知功能损害，提示认知损害可能是精神分裂症的内表型指标之一。

精神分裂症一级亲属认知功能

精神分裂症是一种多因素导致的慢性、重性精神疾病。家系和分子生物学研究证实遗传因素确实在精神分裂症的发病中起重要作用。精神分裂症的遗传学研究已经发现了一些易感基因和位点，但是这些基因都是一些微效基因，特定的位点只能解释很小部分的遗传变异，甚至产生了更多的疑问，而且结果经常难以重复。由于该疾病的具体的遗传模式和机制还不清楚，所以目前还不能识别具有精神分裂症遗传易感性表现型的人群。然而，寻找它的内显型标记有可能解决这一难题。认知功能障碍是精神分裂症的重要症状之一［1］，探讨认知功能损害是否为精神分裂症的内表型指标将有助于精确分析精神分裂症的遗传机制。

本研究将对精神分裂症未患病的一级亲属的认知功能进行测量，通过与正常对照的比较来探索精神分裂症一级亲属的认知损害模式，探索认知损害是否在未患病个体中也具有遗传易感性。虽然部分研究［2～4］已经发现精神分裂症一级亲属存在不同程度的认知损害，但大多数研究［5，6］并未对单个认知测验进行分析，而各个认知功能测验所测量的认知功能并不单一，因此我们将按单个的认知测验对结果进行分析。

1 对象与方法

1．1 对象选取精神分裂症患者未患病的生物学一级亲属110例。精神分裂症先证者均符合美国精神疾病诊断与统计手册第四版(DSM－IV)诊断标准，由两名副高职称以上的精神科专科医师明确诊断。排除标准:IQ＜80分;普通教育＜8年;精神疾病史;抗精神病药物治疗史;入组前6个月内有物质滥用史;头部外伤致意识丧失＞5 min(或有认知缺陷后遗症);有神经系统疾病或损伤史;伴有明显继发性认知损害的躯体疾病;有明显认知缺陷的药物治疗史;有电休克治疗史;色盲色弱失明者;有听力障碍者。一级亲属(亲属组):指先证者未患病的生物学一级亲属，年龄为17～59岁。正常对照(对照组):来自普通人群，无精神病史，无阳性精神疾病家族史、无上述排除标准中的情况。亲属组共收集110例，其中男58例，女52例;平均年龄为(35．45±11．44)岁;平均教育年限为(11．56 ±3．12)年。对照组共收集50例，其中男23例，女27例;平均年龄为(33．33±8．99)岁;平均教育年限为(11．22±1．92)岁。两组在年龄、教育水平，性别等方面比较差异均无统计学意义(P＞0．05)。所有研究对象均自愿参加并签署知情同意书。

1．2 方法

1．2．1 认知功能测定工具(1)持续注意力测试(Continuous Performance Test，CPT):该项测验是用来检测持续注意力/警觉性的。包括视觉和听觉持续注意，均在电脑上操作。视觉持续注意测验是指屏幕上快速地出现0～9个阿拉伯数字，要求受试者注视屏幕，看到除“3”以外的任何数字都立即按空格键，在保证正确的前提下越快越好;听觉持续注意与此类似，只是将视觉改为听觉。每一项各持续12 min，共24 min。评定指标有:视觉/听觉错报数、视觉/听觉漏报数、视觉/听觉平均反应时间1(对目标刺激作出正确反应的平均反应时间);视觉/听觉平均反应时间2(对非目标刺激作出反应的平均反应时间)。(2)威斯康星卡片分类测试(Wisconsin Card Sorting Test，WCST):采用WCST电脑版本，要求受试者根据数量、形状和颜色将随机出现的卡片进行分类，评定指标有完成分类数、威康总数、错误应答数、持续错误数。(3)韦氏记忆量表修订版(WMS－RC)的逻辑记忆:分为即刻与延迟逻辑记忆，用来测试言语记忆，读一个故事给受试者听，让受试者尽可能用故事的原话尽可能完整把它复述出来。计分方法根据WMS－RC里的评分细则，一个得分点给1分，记录总分。逻辑记忆保存分=延迟逻辑记忆总分/即刻逻辑记忆总分。(4)词语流畅性测试:要求受试者在1min时间内将他/她所知道的所有的动物的名称说出来，越多越好。记录总数、正确数、重复数、错误数。以上所有的认知测验由经过专门培训的心理测验师进行，以保证质量。

1．2．2 认知功能测定方法对亲属组、对照组及在亲属组中随机筛选出部分同胞组，并选取与其在性别、年龄及教育年限等方面匹配的正常对照，对其进行认知功能测验。

1．3 统计学方法全部结果由SPSS 17．0统计软件处理。用t检验比较亲属组与对照组的年龄、教育年限、认知功能测验成绩的差异;两组的城乡比例及性别构成比用χ2检验。检验水准均采用α=0．05。

2 结果

2．1 亲属组和对照组认知功能比较在人口学资料匹配的情况下，精神分裂症患者一级亲属在WMS－RC逻辑记忆中的即刻逻辑记忆、延迟逻辑记忆，词语流畅性测试中的词语总数、词语正确数，CPT中的视觉漏报、视觉平均反映时间1和2、听觉漏报数、听觉平均反应时间1和2的成绩差于对照组(P＜0．05)。见表1。

表1 亲属组和对照组认知功能比较()

表1 亲属组和对照组认知功能比较()

认知功能测试亲属组(n=110)对照组(n=50)t值P值WMS－RC 逻辑记忆即刻逻辑记忆12．7±5．414．5±3．6－2．510．013延迟逻辑记忆11．3±5．313．4±4．0－2．700．008逻辑保存0．89±0．220．9±0．150．1850．853词语流畅性测试词语总数18．8±4．820．7±5．4－2．360．020词语正确数17．2±4．619．7±5．3－2．960．004重复错误数1．5±1．41．1±1．11．800．073类别错误数0±00±0－1．000 WCST完成分类数4．3±2．24．5±2．1－0．510．609总数110．7±20．7110．6±19．60．030．975错误应答数42．5±27．141．9±24．30．140．893持续错误数18．5±12．920．9±16．5－1．020．311 CPT视觉错报5．9±4．25．8±3．80．110．911视觉漏报12．6±19．55．2±8．63．350．001视反应时1790．4±43．5758．6±27．25．610．000视反应时2808．9±62．1765．8±37．35．430．000听觉错报9．5±7．110．7±5．9－1．090．277听觉漏报20．1±16．610．8±22．22．910．004听反应时1809．6±35．2783．7±28．34．560．000听反应时2820．0±38．0800．8±54．22．580．011

2．2 同胞组和对照组认知功能比较在人口学资料匹配的情况下，同胞组在WMS－RC逻辑记忆中的延迟逻辑记忆，词语流畅性测试中的词语正确数，CPT中的视觉漏报、视觉平均反映时间1和2、听觉漏报数、听觉平均反应时间1的成绩差于对照组(P＜0．05)。见表2。

3 讨论

本研究发现精神分裂症患者一级亲属在CPT测试中的视觉漏报、视觉平均反映时间1和2、听觉持续注意力中的听觉漏报数、听觉平均反应时间1和2中的成绩差于对照组;错报数和漏报数反映的是受试者对信号的识别能力，对目标刺激的平均反应时间是指受试者在整个测试中所有正确反应的反应速度，它与注意力、感觉敏锐性、疲劳和刺激有关，反应受试者的精神运动速度。上述结果与国内外大多数研究相似［7，8］。

表2 同胞组和对照组认知功能比较()

表2 同胞组和对照组认知功能比较()

认知功能测试同胞组(n=36)对照组(n=35)t值P值WMS－RC 逻辑记忆即刻逻辑记忆12．7±5．214．7±3．6－1．910．059延迟逻辑记忆11．3±5．014．0±3．7－2．720．008逻辑保存0．89±0．210．95±0．13－1．430．157词语流畅性测试词语总数20．28±4．3822．11±5．44－1．570．121词语正确数18．56±3．9321．09±5．20－2．320．024重复错误数1．72±1．751．03±1．15－1．980．052类别错误数0±00±0－1．000 WCST完成分类4．50±2．084．80±2．00－0．620．537总数111．11±19．47110．6±19．60．920．360错误应答41．31±26．0639．40±24．020．320．750持续错误17．47±12．4920．91±18．26－0．930．356 CPT视觉错报5．64±3．476．49±3．80－0．980．330视觉漏报14．86±21．263．69±8．132．940．005视反应时1790．50±40．19748．69±19．275．610．000视反应时2814．31±65．10755．31±33．644．820．000听觉错报10．97±8．2611．14±5．71－0．100．920听觉漏报22．61±19．0611．00±26．112．140．036听反应时1806．58±38．25779．34±29．583．350．001听反应时2816．67±38．51798．00±62．741．520．134

WCST测试是许多研究中用来测量执行功能的经典测试，被认为可以反映大脑的额叶功能。一些研究发现精神分裂症患者的WCST的成绩有下降，主要表现在WCST正确数低，存在更多的持续错误，完成分类数少［8］。Egan MF等［9］对147例精神分裂症患者及其193例未患病的患者同胞研究，结果发现他们的WCST成绩均有下降。本研究发现亲属组与对照组在WCST的完成分类数、持续错误数、总错误数、总数等成绩方面比较无显著性差异。国外有研究发现精神分裂症患者的一级亲属［10］或单卵双生子［11］无WCST成绩缺陷。Faraone SV等［12］在对精神分裂症患者亲属为期4年的随访研究中发现，他们的WCST分数并不稳定，而是随着时间的变化而变化。本研究的阴性结果及上述矛盾的结果均提示WCST可能是一个测试精神分裂症亲属是否有执行功能缺陷不敏感的指标。需要注意的是，WCST是一个相对较容易的测试，正常儿童在10～12岁的时候测试成绩就能达到成人水平，不像其他更能够识别精神分裂症遗传易感性的测试如持续注意力测试，或韦氏逻辑记忆测试，WCST在对刺激的处理过程中没有时间限制，也没有记录反应时间。因此WCST测试可能因为较容易操作以致于不能敏感地发现精神分裂症患者亲属中的较轻微的认知功能缺陷。

韦氏逻辑记忆主要是用来测试言语记忆的。本研究发现精神分裂症患者的一级亲属存在记忆缺陷，表现为即刻和延迟逻辑记忆的成绩均明显低于对照组，而逻辑保留百分数正常。与过去一些报道一致［13，14］。由于逻辑保留百分数是一个反映遗忘的指标，因此这种结果提示精神分裂症患者一级亲属的记忆缺陷是无效的信息提取错误，提示他们存在信号编码缺陷［13］或自由回忆缺陷［14］，这种记忆缺陷不是遗忘导致的。Wittorf A等［15］及Faraone SV等［12］对精神分裂症患者及其亲属的记忆功能分别进行了为期13个月及4年的随访，结果都发现精神分裂症患者亲属的延迟言语记忆不会随着时间的变化而变化，其中Wittorf A等［15］发现延迟言语记忆与发病年龄、病程、服药剂量都无关，即使是在单发家系的亲属中也有明显的缺陷，这些都说明延迟言语记忆是一个稳定而且敏感的指标。

词语流畅性测试主要测定的是长时程记忆的提取过程，同时具有选择性注意及工作记忆成分的参与，它与大脑的额叶功能有关，尤其是左额叶。本研究发现精神分裂症患者亲属的词语流畅性成绩下降，与过去的研究结果［8］一致。Torrey EF等［16］的研究发现精神分裂症患者的亲属无词语流畅性测试成绩的下降，他们认为词语流畅性测试的成绩与临床症状有关，而与遗传无关，然而该研究的研究对象都是精神分裂症患者不患病的单卵双生子，这样会导致一个选择偏移。因为在人群中不共病的同胞所占的比例比单卵双生子多(90%VS 40%)，如果选择单卵双生子的话就会造成样本组成成分存在偏移，导致样本的总体遗传负荷减小。

总之，本研究对精神分裂症一级亲属做了一系列认知功能测试，他们的注意力、言语记忆等方面明显差于正常对照，与注意维持及言语记忆相关的脑区涉及大脑额叶和海马，这与精神分裂症的脑功能影像学研究结果一致［17］，提示认知功能可作为精神分裂症候选的内表型指标。本研究的不足:由于本研究中收集的亲属中高发家系较少，来自于高发家系与单发家系认知功能不便于比较，因此本文没有分析这个问题。而谭立文等［18］发现高发家系认知功能损害比单发家系严重。今后纳入高发家系及精神分裂症先证者，并结合脑功能及分子生物学的研究。这样可能更有助于精神分裂症的内表型研究及遗传机制探索。

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Cognitive functions in unaffected first-degree relatives of schizophrenic patients

．
WAN Feng，YU Wenjuan，WANG Lifeng，et al．Shenzhen Mental Health Laboratory，Shenzhen Kangning Hospital，Shenzhen 518020，China

ObjectiveTo study cognitive function in the unaffected first－degree relatives of patients with schizophrenia．Methods110 unaffected first－degree relatives of patients with schizophrenia(study group)and 50 healthy controls(control group)were assessed with Continuous Performance Test(CPT)，Wisconsin Card Sorting Test(WCST)，Logical Memory in Wechsler Memory Scale－Revised in China(WMS－RC)and Verbal Fluency Test．ResultsCompared with control group，individuals in study group showed significantly impaired performance in immediate logical memory and delayed logical memory in WMS－RC，total number and correct number in verbal fluency，as well as visual omission number，mean reaction time 1and 2 of visual omission，auditory omission number，mean reaction time 1 and 2 of auditory omission in CPT(P＜0．05)．Conclusions The cognitive function is impaired to some extent in unaffected first－degree relatives of patients with schizophrenia，which suggests that cognitive dysfunction impairment may be one of the endophenotypic markers of schizophrenia．

SchizophreniaFirst－degree relativesCognitive function

R749．3

A

1009－7201(2014)－06－0405－04

10．3969/j．issn．1009－7201．2014．06．002

2014－10－02)

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1．518020，广东省深圳市康宁医院，深圳市心理健康实验室2．上海交通大学医学院附属精神卫生中心3．中南大学附属湘雅三医院4．昆明医学院第一附属医院5．中南大学附属湘雅二医院精神卫生研究所

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