达比加群酯的合成*

郭雅俊，朱雪焱，黄雨，袁哲东，常晓辉，罗颖

(上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海 200040)

·制药技术·

达比加群酯的合成*

郭雅俊，朱雪焱，黄雨，袁哲东，常晓辉，罗颖

(上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室，上海 200040)

以3-硝基-4-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化、酰胺缩合、甲胺化、催化氢化、缩合关环、氰基氨解和酯化等7步反应合成了达比加群酯，总收率44.2%，其结构经1H NMR，MS和IR确证。

达比加群酯;抗凝血药;药物合成;工艺改进

达比加群酯，化学名为3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}亚氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(1，Chart 1)，是由德国勃林格殷格翰公司开发的新型口服抗凝血药物，于2008年4月在德国和英国上市，商品名PradaxaⓇ，用于预防全髋或全膝置换术后患者的静脉血栓栓塞和非瓣膜性房颤患者的中风和全身性凝血［1-2］。

1 的合成，目前多采用以4-甲胺基-3-硝基苯甲酸为起始原料，经酰氯化、酰胺化制得3-［(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基］丙酸乙酯(6);6再经催化氢化、缩合关环、氰基氨解和酯化反应制得1，总收率7.8%［3］。2012年，张伟光等［4］对1的关键中间体3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯(4)的合成工艺进行了改进。

本文在文献［3，5-9］方法的基础上设计了一条新的合成1的路线:以3-硝基-4-氯苯甲酸(2)为起始原料，经酰氯化、酰胺化和甲胺化反应制得6;6再经催化氢化、缩合关环、氰基氨解和酯化反应合成了1(Scheme 1)。

在Scheme 1路线中，合成6的路线为自主设计，并对其它化合物的合成工艺进行了改进，使总收率从7.8%［3］提高至44.2%(以2计)。在6的合成中，用廉价的2为起始原料，避免了文献［3］方法中4-甲胺基-3-硝基苯甲酸酰氯化后易产生自身缩合副产物，难以纯化的缺点，副反应明显减少，无需柱层析，3步反应收率88.9%，大幅地提高了文献［3］方法的收率(55.0%)。在7的合成中，文献［3］方法钯碳用量大，需柱色谱纯化，本文改在碳酸铵体系中反应，钯碳用量少且反应完全，采用重结晶的方法纯化产品，操作简便，收率由65.1%［3］提高至91.3%。

改进工艺具有工艺成本低廉、条件温和、操作简便、易于工业化生产等优点。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Metter FP62型熔点仪(温度未校正);Bruker-AV400Ⅲ型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Q-Tomicro YA019型质谱仪。

4按文献［4］方法制备;N-(4-氰基苯基)甘氨酸(8)和氯甲酸正己酯(11)，上海波以尔化工有限公司;其余所用试剂均为化学纯。

1.2 合成

(1)3的合成

在反应瓶依次加入2 20.0 g(99.2 mmol)，DMF 0.6 mL和甲苯100 mL，氮气保护，搅拌下于70℃加入二氯亚砜8.6 mL(119.0 mmol)，于70℃反应0.5 h。减压浓缩得淡黄色固体3，直接用于下步反应。

(2)5的合成

在反应瓶中加入4 19.3 g(99.2 mmol)，N，N-二异丙基乙胺(DIEA)32.8 mL(198.4 mmol)和二氯甲烷40 mL，氮气保护，搅拌下于0℃滴加3 21.8 g(99.2 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液，滴毕，于室温反应1 h。依次用水(70 mL)和饱和食盐水(70 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后加入甲基叔丁基醚(MTBE)40 mL，于50℃搅拌20 min，低温(-5℃)过滤，滤饼干燥得类白色固体5 33.8 g，收率90.2%，m.p.64.1℃～65.0℃;1H NMRδ:1.19(t，J=7.2 Hz，3H)，2.70 (t，J=7.2 Hz，2H)，3.95(q，J=7.2 Hz，2H)，4.20(t，J=7.2 Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.25 (m，1H)，7.44(dd，J=2.0 Hz，8.4 Hz，1H)，7.66(d，J=8.4 Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.92 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.35(m，1H);ESI-MS m/z:378{［M+H］+}，400{［M+Na］+}。

(3)6的合成

在反应瓶中加入5 21.2 g(56.1 mmol)和二甲亚砜77.0 mL，搅拌下于70℃缓慢滴加27%～32%甲胺的乙醇溶液21 mL(甲胺0.11 mol～0.13 mol)，滴毕，回流反应0.5 h。减压浓缩后加乙酸乙酯39 mL溶解，依次用水(2×20 mL)，饱和食盐水(20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体6 20.6 g，收率98.6%，m.p.86.8℃～88.1℃;1H NMRδ:1.11(t，J=6.8 Hz，3H)，2.66(t，J=7.2 Hz，2H)，2.91(t，J=5.2 Hz，3H)，3.96(q，J=7.2 Hz，2H)，4.18(t，J=7.2 Hz，2H)，6.83(d，J=9.2 Hz，1H)，7.08(d，J=8.0 Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.32 (dd，J=2.0 Hz，8.8 Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.93(d，J=2.0 Hz，1H)，8.36(m，1H)，8.43 (m，1H);ESI-MS m/z:373{［M+H］+}。

(4)7的合成

在反应瓶中依次加入6 20.6 g(55.3 mmol)，碳酸铵4.1 g(42.9 mmol)，10%Pd/C 0.8 g和乙酸乙酯82.4 mL，在2.0 MPa压力下通入氢气，于室温反应3 h。过滤，滤液减压浓缩，残余物用甲苯(48 mL)重结晶得类白色固体7 17.3 g，收率91.3%(65.1%［3］);ESI-MS m/z:365{［M+ Na］+}。

(5)9的合成

在反应瓶中加入8 9.8 g(55.6 mmol)，N，N-羰基二咪唑(CDI)9.0 g和干燥THF 400 mL，氮气保护，搅拌下回流反应40 min。加入7 17.3 g (50.5 mmol)的干燥THF(70 mL)溶液，回流反应5 h。冷却至室温，减压浓缩后加入冰醋酸200 mL，回流反应1 h。减压浓缩，残余物用二氯甲烷(150 mL)溶解，依次用水(2×70 mL)和饱和食盐水(70 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱［洗脱剂:A=V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=25∶1］纯化得棕色油状物9 21.0 g，收率86.1%(65.1%［3］);ESI-MS m/z:483{［M+ H］+}。

(6)10的合成

在反应瓶中加入9 10.0 g(20.7 mmol)和无水乙醇160 mL，搅拌下通干燥氯化氢至饱和，于室温反应10 h。减压浓缩后加无水乙醇120 mL，通氨气至饱和，于室温反应6 h。减压浓缩，残余物经柱色谱(洗脱剂:A=30∶1)纯化得类白色固体10 8.7 g，收率84.1%(71.0%［3］);ESI-MS m/z:500{［M+H］+}。

(7)1的合成

在反应瓶中依次加入10 5.3 g(10.6 mmol)，氢氧化钾1.1 g(19.9 mmol)，THF 200 mL和水30 mL，搅拌下于室温反应0.5 h。缓慢滴加11 2.2 g(13.3 mmol)，滴毕，于室温反应2 h。经硅胶柱色谱(洗脱剂:A=30∶1)纯化得淡黄色固体1 5.0 g，收率75.1%(51.0%［3］)，m.p.126.2℃～127.3℃;1H NMRδ:0.86(t，J=7.2 Hz，3H)，1.12(t，J=7.2 Hz，3H)，1.27(m，6H)，1.59(m，2H)，2.68(t，J=7.2 Hz，2H)，3.77 (s，3H)，3.98(m，4H)，4.22(t，J=7.2 Hz，2H)，4.59(d，J=5.6 Hz，2H)，6.76(d，J=8.8 Hz，2H)，6.88(d，J=8.0 Hz，1H)，6.97(br t，1H)，7.11(m，1H)，7.15(dd，J=2.0 Hz，8.4 Hz，1H)，7.40(d，J=8.4 Hz，1H)，7.47(d，J=0.8 Hz，1H)，7.54(td，J=2.0 Hz，7.6 Hz，1H)，7.80(d，J=8.8 Hz，2H)，8.39(dd，J= 1.2 Hz，4.8 Hz，1H)，8.9(br s，2H);ESI-MS m/z:628{［M+H］+}。

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Synthesis of Dabigatran Exetilate

GUO Ya-jun，ZHU Xue-yan，HUANG Yu，YUAN Zhe-dong，CHANG Xiao-hui，LUO Ying
(State Key Laboratory of New Drug and Pharmaceutical Process，Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai200040，China)

Dabigatran exetilate in overall yield of44.2%was synthesized from 4-chloro-3-nitrobenzoic acid by a seven-step reaction of acylchlorination，acylamidation，amination，hydrogenation，cyclization，amidination and esterification.The structure was confirmed by1H NMR，MS and IR.

Dabigatran exetilate;anticoagulant drug;drug synthesis;process improvement

O626;R914.5

A

1005-1511(2014)02-0262-03

2013-03-28;

2014-01-01

郭雅俊(1987-)，女，汉族，内蒙古包头人，硕士研究生，主要从事药物合成的研究。E-mail:cpulm@126.com

袁哲东，研究员，Tel.021-55514600-238，E-mail:gongyierzu@126.com