新型含氨基二硫代甲酸酯的2(5H)-呋喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤活性*

李天才，康蕾，李学强，高晓慧，周学章

(1.宁夏大学a.化学化工学院宁夏天然药物工程技术研究中心;b.西部特色生物资源保护

与利用教育部重点实验室，宁夏 银川 750021;2.宁夏工业职业学院化学工程系，宁夏 银川 750021)

·研究论文·

新型含氨基二硫代甲酸酯的2(5H)-呋喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤活性*

李天才1a，康蕾2，李学强1a，高晓慧1a，周学章1b

(1.宁夏大学a.化学化工学院宁夏天然药物工程技术研究中心;b.西部特色生物资源保护

与利用教育部重点实验室，宁夏 银川 750021;2.宁夏工业职业学院化学工程系，宁夏 银川 750021)

以糠醛和醇［薄荷醇(3a)，冰片(3d)和甲醇(3g)］为原料，经3步反应制得中间体5-取代基-3，4-二溴-2 (5H)-呋喃酮(5a，5d和5g);在无溶剂和无催化剂的条件下，5，仲胺和CS2通过“一锅法”快速合成了一系列新型的含氨基二硫代甲酸酯的2(5H)-呋喃酮类化合物(7a～7j)，其结构经1H NMR，13C NMR和IR表征。运用MTT法测定了5-(S)-5-(l-孟氧基)-3-溴-4-(N-甲基-N'-苄基氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7c)抑制Hela人宫颈癌细胞增殖的体外活性。结果表明，7c具有较好的抑制活性，其IC50为0.14μM。

2(5H)-呋喃酮;氨基二硫代甲酸酯;合成;抗肿瘤活性

氨基二硫代甲酸酯具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种生物活性［1-4］，广泛应用于医药、化学和生物学等诸多领域［5-7］。2(5H)-呋喃酮类化合物不仅具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗癌等药理活性［8-10］，同时还是重要的有机合成中间体［11-12］。特别是3，4-二卤-2(5H)-呋喃酮与各种含氮［13-16］、硫［17-18］、磷［19］、硒［20］等亲核试剂的串联加成-消除反应，近年来一直是国内外杂环化学研究的热点之一。

本课题组曾报道了2(5H)-呋喃酮-1，3，4-噻二唑硫醚衍生物［9］的合成，并对其体外抗宫颈癌抑制活性进行了初步的研究，取得了一定的成果。在此基础上，本文以活性亚结构拼接、叠加原理为指导，拟将氨基二硫代甲酸酯结构片段引入2(5H)-呋喃酮分子结构中，设计并合成了10个新型的化合物。以糠醛和薄荷醇(3a)［或(-)-(1S)-冰片(3d)，甲醇(3g)］为原料，经3步反应制得中间体5-取代基-3，4-二溴-2(5H)-呋喃酮(5a)(或5d，5g);在无溶剂和无催化剂的条件下，5，仲胺和CS2通过“一锅法”快速合成了一系列新型的含氨基二硫代甲酸酯的2(5H)-呋喃酮类化合物(7a～7j，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和IR表征。采用MTT法对5-(S)-5-(l-孟氧基)-3-溴-4-(N-甲基-N'-苄基氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7c)进行了抑制Hela人宫颈癌细胞增殖的体外活性测试。初步发现7c具有较好的抑制活性，其IC50值为0.14μM。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-24型数字显示显微熔点仪(温度未校正); Bruker AvanceⅢ400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);岛津FT-IR-8400S型红外光谱仪(KBr压片)。

5-羟基-3，4-二溴-2(5H)-呋喃酮(2)按文献［21-23］方法合成;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)5a，5d和5g的合成

在反应瓶中加入2 8.5 g(33 mmol)，3a 4.7 g(30 mmol)和无水苯150 mL，搅拌下滴加3～5滴浓硫酸，回流分水30～40 h(TLC跟踪)。依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，分液，有机层用无水MgSO4干燥，减压蒸除苯得淡黄色固体，用石油醚(30℃～60℃)重结晶数次得白色固体，通过1H NMR分析为单一构型手性化合物5-(S)-5-(1-孟氧基)-3，4-二溴-2(5H)-呋喃酮(5a)6.9 g，收率58%，m.p.141℃～142℃，与文献［22-23］值吻合。

用3d替代3a，用类似的方法合成淡黄色固体5-(1S)-(-)-冰片氧基-3，4-二溴-2(5H)-呋喃酮(5d)5.5 g，收率52%，m.p.133℃～134℃，与文献［23］值吻合。

在反应瓶中加入2 5.1 g(20 mmol)，3g 4mL和无水苯50 mL，搅拌下滴加3～5滴浓硫酸，回流分水30 h～35 h(TLC跟踪)。减压浓缩得淡黄色固体，用乙醚100 mL溶解后依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，分液，有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后用乙醚重结晶得白色固体5-甲氧基-3，4-二溴-2(5H)-呋喃酮(5g)4.12 g，产率76%［16，22-23］，m.p.49℃～50℃;1H NMR δ:5.84(s，1H，5-H)，3.60(s，3H，OCH3);13C NMRδ:163.85(C6)，143.12(C4)，118.69 (C3)，103.69(C5)，56.20(C6);IRν:2 938 (CH3)，1 773(C=O)，1 612(C=C)，1 366(酮C-O)，1 136(C-O-C)，998，859，742 cm-1。

(2)7a～7j的合成通法

在圆底烧瓶中加入5 2 mmol和二硫化碳10 mL，搅拌下于0℃～50℃加入仲胺(6a～6c，6i)4 mmol，反应10 min～60 min(TLC跟踪)。加水10 mL，用乙酸乙酯(2×5 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂: A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)］纯化得7a～7j。

5-(S)-5-(l-孟氧基)-3-溴-4-(N，N-二甲氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7a，反应时间30 min，A=4∶1):白色固体，收率80%，m.p.125℃～126℃;1H NMRδ:6.77(s，1H，5-H)，3.56(ddd，J=4.4 Hz，4.4 Hz，4.8 Hz，1H，6-H)，3.48(s，6H，17，18-H)，2.23～2.27(m，2H，7，13-H)，1.60～1.64(m，2H，9，10-H)，1.29～1.40(m，2H，8，11-H)，0.99～1.16(m，2H，9，10-H)，0.92(t，J=7.0 Hz，6H，14，15-H)，0.83～0.87(m，1H，7-H)，0.81(d，J=7.2 Hz，3H，12-H);13CNMRδ:187.41(C16)，165.32 (C2)，152.63(C4)，122.95(C3)，104.03(C5)，84.08(C6)，48.06(C8)，43.12，44.88(C17，C18)，42.27(C7)，33.98(C9)，31.53(C11)，25.54(C10)，22.81(C13)，22.10，21.09(C14，C15)，15.98(C12);IRν:2 948(CH3)，1 781 (C=O)，1 633(C=C)，1 304(C-N)，1 030 (C=S)cm-1。

5-(S)-5-(l-孟氧基)-3-溴-4-(N，N-二乙氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7b，反应时间10 min，A=3∶1):白色固体，收率91%，m.p.147℃～149℃;1H NMRδ:6.78(s，1H，5-H)，3.72～4.01(m，4H，17，19-H)，3.56(ddd，J= 4.4 Hz，4.4 Hz，4.4 Hz，1H，6-H)，3.48(s，6H，17，18-H)，2.23～2.29(m，2H，7，13-H)，1.60～1.67(m，2H，9，10-H)，1.45(m，1H，8-H)，1.42(t，J=6.2 Hz，3H，18-H)，1.37(m，J=6.2 Hz，1H，11-H)，0.93～1.10(m，2H，9，10-H)，0.91(dd，J=6.8 Hz，6H，14，15-H)，0.81～0.85(m，1H，7-H)，0.81(d，J=6.8 Hz，3H，12-H);13C NMRδ:186.14(C16)，165.45 (C2)，152.40(C4)，123.87(C3)，104.32(C5)，83.89(C6)，49.35(C8)，48.64，48.07(C17，C19)，42.33(C7)，34.00(C9)，31.57(C11)，25.50(C10)，22.86(C13)，22.10，21.03(C14，C15)，16.00(C12)，12.92，11.43(C18，C20);IR ν:2 954(CH3)，1 783(C=O)，1 653(C=C)，1 307(C-N)，1 030(C=S)cm-1。

5-(S)-5-(l-孟氧基)-3-溴-4-(N-甲基-N'-苄基氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7c，反应时间30 min，A=4∶1):淡黄色固体，收率83%，m.p.116℃～118℃;1H NMRδ:7.28～7.43 (m，5H，Ar-H)，6.76(s，1H，5-H)，4.85～5.37(m，2H，17-H)，3.60(ddd，J=4.4 Hz，4.4 Hz，4.4 Hz，1H，6-H)，3.36(d，J=24.4 Hz，3H，18-H)，2.23～2.29(m，2H，7，13-H)，1.63～1.67(m，2H，9，10-H)，1.32～1.43(m，2H，8，11-H)，0.98～1.10(m，2H，9，10-H)，0.91(m，6H，14，15-H)，0.83～0.88(m，1H，7-H)，0.81(d，J=7.2 Hz，3H，12-H);13CNMRδ:189.35(C16)，165.37(C2)，152.15(C4)，127.21～134.54(Ar-C)，123.90(C3)，104.24(C5)，84.09(C6)，58.92 (C17)，48.07(C8)，42.27(C18)，40.09(C7)，34.02(C9)，31.59(C11)，25.52(C10)，22.92 (C13)，22.11，21.13(C14，C15)，16.10(C12);IR ν:2 954(CH3)，1 780(C=O)，1 650(C=C)，1 310(C-N)，1 000(C=S)cm-1。

5-(1S)-(-)-冰片氧基-3-溴-4-(N，N-二甲氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7d，反应时间30min，A=3∶1):黄色固体，收率82%，m.p.93℃～95℃;1H NMRδ:6.60(s，1H，5-H)，3.98(d，J= 7.2 Hz，1H，6-H)，3.51(d，J=9.6 Hz，6H，17，18-H)，2.25(m，1H，11-H)，1.21～1.89(m，6H，8，9，10，11-H)，0.85～0.89(m，9H，12，14，15-H);13C NMRδ:187.07(C16)，165.34(C2)，153.08(C4)，122.28(C3)，104.45(C5)，88.95 (C6)，49.64(C10)，47.66(C11)，44.95(C7)，43.47(C17，C18)，36.67(C13)，27.92(C8)，26.64 (C9)，19.60，18.80(C14，C15)，13.49(C12);IR ν:2 952(CH3)，1 780(C=O)，1 620(C=C)，1 382(C-N)，1 040(C=S)cm-1。

5-(1-(-)-冰片氧基-3-溴-4-(N，N-二乙氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7e，反应50 min，A=4∶1):黄色固体，收率88%，m.p.120℃～123℃;1H NMRδ:6.67(s，1H，5-H)，3.75～4.06(m，5H，6，17，19-H)，2.25(m，1H，11-H)，1.60-1.91(m，12H，8，9，10，11，18，20-H)，0.89(m，9H，12，14，15-H);13C NMRδ:185.64 (C16)，165.43(C2)，153.08(C4)，122.17(C3)，104.49(C5)，88.86(C6)，49.65(C10)，48.94 (C11)，47.70(C7)，44.92(C17，C19)，36.71 (C13)，27.93(C8)，26.62(C9)，19.60，18.78 (C14，C15)，13.69，13.18(C14，C15)，11.42 (C12);IRν:2 952(CH3)，1 780(C=O)，1 600 (C=C)，1 340(C-N)，1048(C=S)cm-1。

5-(1S)-(-)-冰片氧基-3-溴-4-(N-甲基-N'-苄基氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7f，反应50 min，A=3∶1):白色固体，收率82%，m.p.128℃～130℃;1H NMRδ:7.28～7.43(m，5H，ArH)，6.66(m，1H，5-H)，4.98～5.38(m，2H，17-H)，4.03～4.16(m，1H，6-H)，3.39～3.45 (m，3H，18-H)，2.25(m，1H，11-H)，1.21～1.93 (m，6H，8，9，10，11-H)，0.85～0.89(m，9H，12，14，15-H);13C NMRδ:189.40(C16)，165.33 (C2)，153.02(C4)，127.21～134.54(Ar-C)，123.85(C3)，104.57(C5)，88.92(C6)，58.95 (C17)，49.38(C10)，48.13(C11)，47.72(C7)，44.88(C18)，36.69(C13)，27.93(C8)，26.64 (C9)，20.05，19.62(C14，C15)，13.69，13.18 (C14，C15)，13.66(C12);IRν:2 952(CH3)，1 783(C=O)，1 603(C=C)，1 388(C-N)，1 020(C=S)cm-1。

5-甲氧基-3-溴-4-(N，N-二甲氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7g，反应30 min，A=4∶1):白色固体，收率85%，m.p.104℃～107℃;1H NMRδ:6.54(s，1H，5-H)，3.57(s，3H，6-H)，3.50(s，6H，8，9-H);13C NMRδ:186.70 (C7)，165.01(C2)，152.30(C4)，123.14(C3)，103.67(C5)，57.47(C6)，43.39，45.00(C8，C9);IRν:2 934(CH3)，1 780(C=O)，1 620 (C=C)，1 381(C-N)，1 015(C=S)cm-1。

5-甲氧基-3-溴-4-(N，N-二乙氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7h，反应30 min，A=3∶1):黏稠状黄色液体，收率89%;1H NMRδ:6.59(s，1H，5-H)，3.60～4.08(m，4H，8，10-H)，3.59 (s，3H，6-H)，1.41(t，J=7.0 Hz，3H，9-H)，1.31(t，J=7.0 Hz，3H，11-H);13C NMRδ: 184.25(C7)，165.00(C2)，153.29(C4)，120.86 (C3)，103.60(C5)，57.35(C6)，49.42，49.30 (C8，C10)11.30，13.16(C9，C11);IRν:2 936 (CH3)，1 775(C=O)，1 650(C=C)，1 335 (C-N)，1 010(C=S)cm-1。

5-甲氧基-3-溴-4-(N，N-二乙丙氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7i，反应40 min，A=3∶1):黄色固体，收率80%，53℃～55℃;1H NMRδ:6.93 (s，1H，5-H)，3.83(m，1H，8-H)，3.72(s，3H，6-H)，3.42(m，1H，11-H)，1.34(d，J=6.8 Hz，6H，9，10-H)，1.10(d，J=6.8 Hz，6H，12，13-H);13C NMRδ:181.51(C7)，163.51(C2)，162.18(C4)，139.23(C3)，115.86(C5)，53.26 (C6)，50.42(C8，C11)，45.75，20.01，20.62(C9，C10，C12，C13);IRν:2 972(CH3)，1 734(C=O)，1 638(C=C)，1 335(C-N)，1 046(C=S)cm-1。

5-甲氧基-3-溴-4-(N-甲基-N'-苄基氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7j，反应45 min，A= 5∶1):黏稠状黄色液体，收率85%;1H NMRδ: 7.29～7.45(m，5H，ArH)，6.61(s，1H，5-H)，5.21～5.33(dd，J=14.6 Hz，1H，8-H)，5.07 (s，1H，8-H)，3.60(d，J=5.6 Hz，3H，6-H)，3.40(d，J=11.2 Hz，3H，9-H);13C NMRδ: 186.45(C7)，165.03(C2)，152.89(C4)，127.14～140.04(Ar-C)，121.79(C3)，103.62(C5)，60.11 (C8)，57.39(C6)，43.07(C9);IRν:2 926 (CH3)，1 675(C=O)，1 575(C=C)，1 340 (C-N)，1 000(C=S)cm-1。

1.3 抗肿瘤活性测定

受测试条件局限，随机选取7c采用MTT法［4］进行体外人宫颈癌细胞Hela的抑制活性测试。取对数增殖期的Hela细胞，以1×104个·mL-1细胞密度接种于96孔培养板，每孔100μL。培养24 h贴壁后加入浓度分别为3.1μg·mL-1，6.2μg· mL-1，12.5μg·mL-1，25.0μg·mL-1，50.0 μg·mL-1和100.0μg·mL-1含7c的灭菌DMSO溶液，在收获细胞前4 h，弃孔内上清液，每孔再加入20μL的MTT溶液(5mg·mL-1)，于37℃继续培养4 h。每孔加入150μL灭菌DMSO，避光放入培养箱中过夜，使结晶物充分溶解。用酶标仪测定490 nm处各孔吸光度值(A490)，以空白对照组调零，实验平行重复5次，取平均值，计算抑制率。

2 结果和讨论

2.1 合成

近年来，胺，CS2和卤代烃通过“一锅煮”合成氨基二硫代甲酸酯的方法被广泛研究［24-26］，其研究一般都集中在探索“一锅煮”反应条件上。譬如，各种碱催化剂，如NaOH，EtONa，Et3N，Cs2CO3和氨基甲脒等，或反应溶剂，如DMF，DMSO和甲醇等。尽管这些方法在某些合成领域取得了一些进展，但仍存在一定的缺陷，如反应的前处理较为繁琐、中间产物稳定性差、常伴有副产物的生产、产率不高等等。此外，在大量文献的调研中，我们发现底物卤代烃的结构常为脂肪族卤代烃，鲜有其它亲电结构化合物参与反应的报道。

为了进一步优化探索“一锅煮”法合成氨基二硫代甲酸酯类衍生物的反应条件，扩大亲电试剂底物适用范围，本文利用3，4-二溴-2(5H)呋喃酮化合物中卤素原子所具有的特殊活性，代替普通卤代烃，在无催化剂、无反应溶剂条件下，探索其反应进程，幸运的得到了其4-位的取代产物，成功实现了7的合成。

3，4-二溴-2(5H)呋喃酮，CS2和胺的三组分反应迅速，总体在0.5 h～1.0 h内反应完全。由于CS2沸点低，极易挥发。故在简易条件下，控制较低温度环境下进行反应，有利于反应进行得更为彻底。实验中，经过多次实验摸索，得出该反应的最佳反应温度为0℃～5℃。该反应具有操作简便、后处理简单、反应时间短和产率高等优点。相关文献未详细报道其Michael加成反应机理，根据分析，我们推测其可能的反应机理如Scheme 2。

2.2 7c的抗肿瘤活性

7c对Hela的抑制率见表1。由表1可见，7c对Hela细胞株增殖起到了较好的抑制能力。在用药量为100μg·mL-1时，作用24 h后的抑制率达43.7%;给药时间延长至72 h时，其抑制率可提升至58.7%。这表明7c药效的发挥与作用的时间和浓度成正相关效应，一定程度上呈现与时间、给药浓度的依赖性。

表1 7c对Hela人宫颈癌细胞的抑制率*Table 1 The inhibition rates of7c on Hela cell lines

在倒置显微镜下进一步观察空白和7c作用Hela细胞24 h，48 h和72 h后其形态的变化(图1)。从图1发现，用药后圆形Hela细胞呈现不同程度的晚期凋亡特征，表现为染色质浓缩，体积变小，变形;细胞核逐步裂解为碎块、最终产生凋亡小体。随着药物作用时间的延长，凋亡特征表现愈发显著。通过空白对照组，未给药的Hela细胞则仍具有完整细胞膜，细胞株呈连片堆积增殖的恶性状态，并且观察到这种诱导凋亡效果随抑制作用时间的延长而愈加显著。

图1 7c在不同给药作用时间下Hela细胞形态变化Figure 1 Morphological changes of Hela cells induced by 7c in different intervals of time

应用非线性回归方法计算7c在用药24 h，48 h和72 h后对Hela细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为0.18μM，0.16μM和0.14μM。较小的IC50值表明其具有较强选择性抑制人宫颈癌细胞增殖的细胞毒活性，同时也预示着7c具有非常好的潜在应用前景。受初步活性测试结果的鼓舞，其它同系列化合物的抗宫颈癌活性测试研究工作尚在进行当中，将另文发表。

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Synthesis and Antitumor Activities of Novel
2(5H)-Furanone Derivatives Containing Dithiocarbamate

LITian-cai1a，KANG Lei2，
LIXue-qiang1a，GAO Xiao-hui1a，ZHOU Xue-zhang1b

(a.School of Chemistry and Chemical Engineering，Development Center of Natural Products and Medication; b.Key Laboratory of Ministry of Education for Protection and Utilization of Special Biological Resources in Western China，1.Ningxia University，Yinchuan 750021，China; 2.Department of Chemical Engineering，Ningxia Vocational College of Industry，Yinchuan 750021，China)

5-Substituted-3，4-dibromo-2(5H)-furanones(5a，5d and 5g)were prepared by a threestep reaction from furfural and menthol(3a)［or borneol(3d)，methanol(3g)］.A highly efficient and simple synthesis of a series of novel 2(5H)-furanone derivatives(7a～7j)containing dithiocarbamate were first reported by one-pot reaction of secondary amines，CS2and 5 under without catalyst and solvent-free conditions.The structureswere characterized by1H NMR，13C NMR and IR.The in vitro anti-Hela activities of 5-(S)-5-(l-menthyloxy)-3-bromo-4-(N-methyl-N'-benzyldithiocarbamate ester)-2(5H)-furanone(7c)were investigated by MTTmethod.The results showed that7c exhibited the best inhibition activities against A459 with IC50of 0.14μM.

2(5H)-furanone;dithiocarbamate;synthesis;antitumor activity

O626.11;O621.3

A

1005-1511(2014)02-0133-06

2012-12-26;

2014-01-06

国家自然科学基金资助项目(21062014);教育部科学技术研究重点项目(210237);“211工程三期建设高校”重点学科建设项目;宁夏高等学校科学技术研究资助项目(NGY2013171)”;云南大学自然资源药物化学教育部重点实验室开放基金资助项目(200902205)

李天才(1982-)，男，汉族，河南周口人，硕士研究生，主要从事有机合成的研究。E-mail:litiancai1982130@163.com

李学强，教授，硕士生导师，Tel.0951-2062406，E-mail:lixq@nxu.edu.cn