吉西他滨联合奈达铂治疗难治性小细胞肺癌的临床观察

朱金峰，何兴端，冯应勤，鲁 培

（郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南郑州450052）

吉西他滨联合奈达铂治疗难治性小细胞肺癌的临床观察

朱金峰，何兴端，冯应勤，鲁 培

（郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南郑州450052）

目的观察和评价吉西他滨联合奈达铂治疗难治性小细胞肺癌的疗效和毒副反应。方法入组经病理证实的难治性小细胞肺癌患者28例。予吉西他滨1 000 mg·m-2，静脉滴注2 h，第1、8天；奈达铂80 mg·m-2，第1天，每3周重复，至少接受2周期化疗。结果全组28例均可评价疗效，有效率为25.0%（7/28），疾病控制率为67.9%（19/28），中位疾病进展时间为3.4个月，中位生存期为6.9个月。治疗相关主要毒副反应为中性粒细胞减少及血小板减少，Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为35.7%（10/28），Ⅲ、Ⅳ度血小板减少发生率为32.1%（9/28）。结论吉西他滨联合奈达铂治疗难治性小细胞肺癌疗效显著，毒副反应可以耐受，值得进一步临床研究。

吉西他滨；奈达铂；难治性小细胞肺癌

小细胞肺癌占肺癌的15%～20%［1］，具有生长迅速、易早期转移及发生耐药等特征。尽管小细胞肺癌是一种化疗敏感的恶性肿瘤，对初始化疗的缓解率可以达到60%～80%，但绝大多数患者在完成一线化疗后1 a内出现复发。对一线化疗的反应及缓解时间是预测挽救化疗有效性的重要因素。基于此，复发小细胞肺癌被分为2组：对一线化疗有效且化疗结束后超过2～3个月出现复发的患者为敏感复发患者；经一线治疗后肿瘤稳定或进展，或在化疗结束后2～3个月内出现复发的患者为难治性复发患者。对于这些难治性小细胞肺癌患者，目前尚无标准的治疗方案［2］，正在研究的新药包括长春瑞滨、伊立替康、紫杉醇、吉西他滨等。作者将一线治疗失败的28例难治性小细胞肺癌患者予吉西他滨联合奈达铂方案治疗，观察其疗效及毒副反应，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集我院2009年4月至2013年1月期间经组织学或细胞学确诊的经一线方案治疗缓解时间＜3个月或对治疗无反应的28例小细胞肺癌患者，一线治疗方案均为依托泊苷联合顺铂；预计生存时间＞3个月；年龄18～75岁，平均（57.2±7.2）岁；体力状况评分（performance status，PS）0～2分；血常规和心、肝、肾功能正常；配合随访，依从性好；均存在可测量病灶，一定程度上可客观判定疗效。排除标准：感染、腹泻、间质性肺炎，近3个月内发生过心肌梗死，有症状的脑转移瘤需行全脑照射，另一种活动的同期癌，怀孕或哺乳期间。

1.2 治疗方法所有患者给予以下方案化疗：吉西他滨1 000 mg·m-2，静脉滴注2 h，第1、8天；奈达铂80 mg·m-2，第1天，每3周重复。所有患者均接受2周期以上的治疗；化疗前给予托烷司琼5 mg静脉注射预防性止吐处理；奈达铂输注时配合适当的水化、利尿，每周按时复查血常规，每周期化疗结束后复查肝、肾功能及心电图。正常血常规，肝、肾功能的标准为白细胞数＞4.0×109·L-1，血小板计数＞100×109·L-1，血红蛋白水平＞100.0 g·L-1，总胆红素＜15 mg·L-1，谷丙转氨酶及谷草转氨酶水平＜90 IU·L-1，血清肌酐＜15 mg·L-1。当中性粒细胞数低于 1.5× 109·L-1，血小板低于50×109·L-1时需要延迟化疗，并对应给予粒细胞集落刺激因子及白介素-11治疗。若初次出现Ⅳ度骨髓抑制，化疗药物减量1/4；如果治疗中2次出现骨髓抑制，则终止化疗。

1.3 评价标准疗效按RECIST标准评定［3］：肿瘤完全消失并至少维持 4周为完全缓解（complete response，CR）；各病灶最大垂径之和缩小50%以上，至少维持4周为部分缓解（partial response，PR）；肿瘤增大＞25%或出现新病灶并至少维持4周为进展（progressive disease，PD）；其他结果定义为稳定（stable disease，SD）。以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。毒副反应按美国国立癌症研究所制定的通用药物毒副反应分度标准评价，分为0～Ⅳ度。疾病进展时间为自判定CR或PR起到肿瘤出现复发或PD的时间，生存期为化疗开始至死亡或末次随访时间。

2 结果

2.1 疗效本组28例难治性小细胞肺癌患者均可评价疗效。出现CR 1例（3.6%），PR 6例（21.4%），SD 12例（42.9%），PD 9例（32.1%），有效率为25.0%（7/28），疾病控制率为67.9%（19/28）。中位疾病进展时间为3.4个月，中位生存期为6.9个月。

2.2 毒副反应28例患者共完成96周期化疗，中位化疗3.4周期，均可评价毒副反应。主要毒副反应为骨髓抑制，未见肝、肾、心脏方面的毒副反应，无治疗相关性死亡。见表1。

表1 吉西他滨联合奈达铂方案的主要毒副反应 n（%）

3 讨论

小细胞肺癌恶性程度高，疾病进展快，尽管其对放化疗均较敏感，且经一线化疗后缓解率很高，但其较高的复发率仍使小细胞肺癌的死亡率居高不下。对于这些复发患者，大部分需要二线治疗。目前，拓扑替康是惟一经FDA通过的治疗复发小细胞肺癌的药物，但有试验［4］表明，拓扑替康对化疗敏感的复发小细胞肺癌有效率较高，对难治性小细胞肺癌的有效率仅有6.4%。对于难治性小细胞肺癌患者，目前尚无标准的化疗方案。

研究［5］表明，对于难治性小细胞肺癌，联合化疗方案优于单药方案，单药方案与联合方案的中位疾病进展时间分别为1.30个月和2.83个月（P=0.001），有效率分别为2.6%和12.9%。体内外实验的结果证实吉西他滨联合铂类有协同和相加作用［6］。吉西他滨是一种嘧啶类周期特异性抗肿瘤药物，具有抗瘤谱广、毒副反应低、与其他化疗药物无交叉耐药等特点，现已被广泛应用于多种恶性肿瘤的化疗，其可以阻止细胞从G1期进入S期，主要代谢产物双氟二磷酸脱氧胞苷和双氟三磷酸脱氧胞苷可以竞争性掺入DNA链中，抑制DNA链继续延长，并能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效的作用。奈达铂属于第2代铂类抗肿瘤药物，其作用机制与顺铂相同，但其肾毒性及消化道反应较顺铂明显减轻，不需要大量水化、利尿，减少了患者的住院时间，且与其他铂类无完全交叉耐药性，目前已广泛应用于卵巢癌、肺癌及头颈部癌的治疗。作者采用吉西他滨联合奈达铂方案治疗28例难治性小细胞肺癌患者，有效率为25.0%，疾病控制率为67.9%。与上述研究相比，该研究结果显示的有效率与生存期均有所改善，但也可能与样本量较少有关。该方案的主要毒副反应为骨髓抑制，Ⅲ、Ⅳ度中性粒减少发生率为35.7%，Ⅲ、Ⅳ度血小板减少发生率为32.1%，其中2例出现Ⅳ度中性粒细胞减少，2例出现Ⅳ度血小板减少，经积极对症应用重组人粒细胞集落刺激因子、白介素-11后未出现感染、出血等症状，均未输注血小板，推迟治疗不超过1周，消化道反应较轻，无治疗相关死亡病例。

综上所述，吉西他滨联合奈达铂治疗难治性小细胞肺癌疗效显著，毒副反应可以耐受，具有一定的临床推荐价值。但本研究病例数较少，仍需进一步开展大样本的临床研究。

［1］ Riaz SP，Lüchtenborg M，Coupland VH，et al.Trends in incidence of small cell lung cancer and all lung cancer［J］.Lung Cancer，2012，75（3）：280-284.

［2］ Hoang T，Kim K，Jaslowski A，et al.PhaseⅡ study of second-line gemcitabine in sensitive or refractory small cell lung cancer［J］. Lung cancer，2003，42（1）：97-102.

［3］ Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and Treatmentof Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Institute of Canada［J］.J Natl Cancer Inst，2000，92（3）：205-216.

［4］ Korkmaz T，Seber S，Kefeli U，et al.Comparison of second-line treatment outcomes between sensitive and refractory small cell lung cancer patients：a retrospective analysis［J］.Clin Transl Oncol，2013，15（7）：535-540.

［5］ Song Z，Shao L，Lin B，et al.Single-agent chemotherapy compared with combination chemotherapy as second-line treatment in extensive-stage small cell lung cancer：a retrospective analysis［J］.Clin Transl Oncol，2013，15（10）：843-848.

［6］ 缪建华，张迦维，陈暑波.奈达铂联合吉西他滨治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究［J］.临床肿瘤学杂志，2007，12（4）：297 -299.

Clinical Observation of Gem citabine Combined w ith Nedap latin in the Treatment of Refractary Small Cell Lung Cancer

Zhu Jinfeng，He Xingduan，Feng Yingqin，Lu Pei
（Department of Oncology，the First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China）

ObjectiveTo observe and assess the efficacy and toxicities of gemcitabine combined with nedaplatin in the treatment of refractary small cell lung cancer.M ethodsTwenty-eight patients with refractary small cell lung cancer were proved by pathology

the chemotherapy：intravenous gemcitabine 1 000mg·m-2for two hours， d1，8；intravenous nedaplatin 80mg·m-2，d1.All the patients had received at least two cycles of chemotherapy.Results In the 28 patients，the response ratewas25.0%（7/28），the disease control ratewas67.9%（19/28）.The median time to progression and themedian overall survival time were 3.4 months and 6.9 months，respectively.The common treatment related toxicitieswere neutropenia and thrombocytopenia，the incidences of gradeⅢorⅣneutropenia and thrombocytopeniawere 35.7%and 32.1%，respectively.ConclusionGemcitabine combined with nedaplatin is effective and safe for refractary small cell lung cancer.

gemcitabine；nedaplatin；refractory small cell lung cancer

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.01.007

R734.2；R730.53

A

1673-5412（2014）01-0023-03

2013-09-09）

朱金峰（1987-），女，硕士在读，主要从事肿瘤基础与临床研究。E-mail：Jinfengay2007@163.com