咳嗽变异性哮喘患儿尿LTE4水平与白三烯受体拮抗剂治疗反应的相关性

刘淑梅　李华浚　姚欢银等

[摘要] 目的 研究咳嗽变异性哮喘患儿尿LTE4水平对白三烯受体拮抗剂治疗效果及免疫状态变化的影响。方法纳入符合标准的咳嗽变异性哮喘患儿136例，随机分为治疗组91例和对照组45例，在常规治疗基础上对照组采用激素吸入，治疗组采用白三烯受体拮抗剂治疗，治疗组根据尿LTE4水平分为L-LTE4组、M-LTE4组、H- LTE4组，比较治疗效果及实验室指标。 结果 治疗组总有效率显著高于对照组（P<0.05），治疗后治疗组尿LTE4水平显著低于对照组（P<0.05）。治疗组显效率和总有效率与不同白三烯水平组均呈正相关（P<0.05）。H-LTE4组尿LTE4、外周血IgE、IL-17、TGF-β、IL-4、INF-γ水平和INF-γ/IL-4水平改变幅度最大（P<0.05）。尿LTE4与IL-17、TGF-β、INF-γ/IL-4有相关性（P<0.05）。结论 白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘患儿能有效降低尿LTE4水平，疗效受到尿LTE4水平影响，并与Th1、Th2、Th7细胞功能调控有关。

[关键词] 咳嗽变异性哮喘；白三烯受体拮抗剂；白三烯D4；免疫应答细胞

[中图分类号] R725.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）12-0013-04

[Abstract] Objective To study urinary leukotriene receptor antagonists LTE4 levels of variant asthma and immune status change in children with cough. Methods A total of 136 cases of cough variant asthma were selected，and randomly divided into treatment group of 91 cases and control group of 45 cases. Based on the conventional treatment，45 cases were used inhaled corticosteroid， for treatment group leukotriene receptor antagonist. According to the level of urinary LTE4， treatment group were divided into into L-LTE4 group， M-LTE4 group ， H-LTE4 group， compared treatment effects and laboratory parameters. Results The total effective rate of the treatment group was significantly higher（P <0.05）， urinary LTE4 treatment group were significantly lower than the control group（P <0.05）. Treatment group were efficiency and total efficiency with a different group of leukotriene levels were positively correlated （P <0.05）. H-LTE4 urinary LTE4， blood IgE， IL-17， TGF-β， IL-4， INF-γ levels and INF-γ/IL-4 levels change sharpest（P <0.05）. Urinary LTE4 and IL-17， TGF-β， INF-γ/IL-4 were correlated（P <0.05）. Conclusion Leukotriene receptor antagonist therapy in children with cough variant asthma could effectively reduce urinary LTE4 level， the level of efficacy by urinary LTE4 impact， and with the Th1， Th2， Th7 regulation of cell function.

[Key words] Cough variant asthma； Leukotriene receptor； Antagonists of leukotriene D4；Immune response cell

咳嗽变异性哮喘是以持续性、慢性咳嗽为主要表现的一种变态反应性疾病，以气道炎症、气道高反应性、可逆性气道阻塞为主要发病特征，支气管舒张试验阳性，易与上呼吸道感染及支气管炎混淆而误诊，延误治疗。发病机制与呼吸道炎症、Ⅰ型变态反应、神经受体作用及遗传等有关。白三烯作为一种重要的炎性介质，同时对炎症及免疫反应具有调节作用，各亚型是咳嗽变异性哮喘发病各环节的重要促进因子，其中白三烯E4（LTE4）与呼吸道炎症和变态反应密切相关[1]，白三烯受体拮抗剂通过拮抗LTs作用的途径发挥控制症状作用，长期应用安全性较高，临床应用效果较好[2]。本研究对白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘的效果与尿LTE4水平的关系及机制进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选择2011年9月～2013年6月我院儿科收治的咳嗽变异性哮喘患儿，纳入标准：符合2008年中华医学会儿科学分会呼吸学组编订的诊断标准[3]；年龄≤14岁；性别不限；近1个月未使用白三烯受体拮抗剂或免疫调节剂。排除标准：合并局部或全身性感染性疾病，肺实质病变或发育畸形。剔除依从性差，不能完成完整疗程或失访者。最终纳入研究136例，年龄3～13岁，平均（6.38±1.57）岁，男78例，女58例，病程0.5～3年，平均（1.53±0.52）年。

1.2方法

1.2.1分组 按2∶1比例随机分为治疗组91例和对照组45例，两组年龄、性别、病程差异无统计学意义（P>0.05）。依据治疗组治疗前尿LTE4值按由小到大顺序排列，分别以1～30例，31～60例，61～91例分为白三烯水平分组，分别为低水平LTE4组（L-LTE4组）、中水平LTE4组（M- LTE4组）、高水平低水平LTE4组（H- LTE4组）。

1.2.2治疗方法 对照组患儿给予布地奈德（瑞典阿斯利康制药有限公司，国药准字J20110037）气雾吸入，200μg/次，2次/d，沙丁胺醇（天津市健生制药有限公司，国药准字H12021204）口服，0.1mg/（kg·次），3次/d。治疗组患儿给予孟鲁司特（杭州默沙东制药有限公司，国药准字H20064828）临睡前嚼服，5mg/次，1次/d，沙丁胺醇口服，0.1mg/（kg·次），3次/d。4周为一个疗程。

1.2.3指标检测 治疗组和对照组治疗前后留晨尿，采用酶联免疫吸附法检测尿LTE4；治疗组治疗前后抽空腹外周血，采用酶联免疫吸附法检测总免疫球蛋白（IgE）、γ干扰素（INF-γ）、白介素-4（IL-4）、白介素-17（IL-17）、转化生长因子-β（TGF-β）含量。

1.3疗效评价[4]

显效：咳嗽症状消失，无运动受限，睡眠正常；有效：咳嗽症状明显减轻，偶有活动后及夜间咳嗽，睡眠基本正常；无效：咳嗽症状无明显减少甚至加重，日常活动、睡眠受影响，运动受限。显效+有效=总有效。

1.4统计学处理

采用SPSS18.0统计学软件进行，计数资料以率表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，多组比较采用方差分析，相关性采用Pearson直线相关及Spearman等级相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗组和对照组疗效及尿LTE4比较

治疗组总有效率显著高于对照组（P<0.05），两组治疗前尿LTE4水平无显著性差异，治疗后均显著下降（P<0.05），治疗组显著低于对照组（P<0.05），见表1、2。

3讨论

白三烯在支气管哮喘发病过程中占重要地位，主要来源于呼吸道肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞及可吸入性致敏原，通过特异性结合受体趋化、募集炎性细胞，促进炎性细胞因子释放、浸润扩大炎症性反应，促使呼吸道平滑肌收缩痉挛，导致气道黏膜水肿、分泌亢进、气道阻塞、气道重塑，引发一系列气道病理性改变[5]。LTE4可经尿代谢排出，由于排出量占总体白三烯比例相对稳定，因此，尿LTE4检测可反映体内白三烯水平[6]。咳嗽变异性哮喘是哮喘的特殊类型，非典型临床症状、相对较轻的气道炎症、气逆狭窄程度，表明是支气管哮喘发展的前驱阶段[7]，白三烯在其中同样发挥重要作用。白三烯受体拮抗剂是支气管哮喘治疗的主要药物之一，是除激素外唯一可长期单独应用的药物，可作为轻度哮喘的单独治疗药物，毕竟对白三烯水平进行调节抑制炎症性反应，还可调节支气管哮喘患者体内Th1/Th2失衡抵抗气道重塑[8]。

治疗组采用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗后尿LTE4水平显著降低，对照组激素治疗通过免疫调节和抗炎症作用，患者症状得到明显改善，尿LTE4水平下降，但下降不及治疗组，治疗组总有效率更高，两组治疗药物作用途径不同，但都抑制了体内的白三烯水平，但孟鲁司特特异性抑制作用更明确，并获得更好的治疗效果，表明孟鲁司特作为咳嗽变异性哮喘的治疗药物的疗效堪比激素，而尿LTE4水平降低可能与疗效有关。将治疗组患者按治疗前尿LTE4水平分为三个等级组，对比治疗效果可见，三组显效率和总有效率均有统计学差异，治疗前尿LTE4水平越高，经白三烯受体拮抗剂治疗的效果越好，并呈正相关，而H-LTE4组治疗前后尿LTE4水平降低幅度最大，提示患者体内白三烯水平与白三烯受体拮抗剂对症状的控制效果密切相关。因此，推测白三烯受体拮抗剂作用可能对体内白三烯水平有依赖性，白三烯受体拮抗剂对低浓度白三烯敏感性较高浓度白三烯弱，甚至可能存在反应阈值，具体机制值得进一步探讨。

支气管哮喘患者体内存在免疫功能紊乱状态，Th1/Th2平衡向Th2漂移，体液免疫功能相对亢进，嗜酸性粒细胞活性增强，IgE合成释放增加，产生对变应原的反应性剧增，诱发变态反应及局部炎症发生和扩大，甚至发生气道重塑[9，10]。Th17与轻症哮喘患者气道免疫反应活性密切相关，由CD4+T细胞经TGF-β作用分化形成，通过IL-17调节和维持嗜酸性粒细胞数量和活性，高浓度IL-17可促进气道IgE水平，并参与气道重塑[11]。TGF-β在支气管哮喘发病机制中发挥强烈致纤维化作用，促进气道重塑[12]。白三烯对T细胞有募集、分化调控和趋化作用，敲除白三烯可减轻Th2、Th17细胞优势作用，因此，白三烯受体拮抗剂对Th2、Th17细胞优势将有调节作用[13]。

结果显示，治疗前不同水平白三烯组外周血IgE、INF-γ、IL-4、IL-17、TGF-β、INF-γ/IL-4均有显著性差异，INF-γ、IL-4分别为Th1、Th2细胞的主要细胞因子，咳嗽变异性哮喘患者呈现显著的Th2、Th17细胞优势，而外周血IgE、TGF-β水平和Th2、Th17细胞优势程度则随白三烯水平增加而增加，提示高浓度白三烯患者体内免疫系统功能紊乱状态更显著，气道高反应性、炎症性反应及气道重塑程度更高[14]，经治疗后外周血IgE、TGF-β水平明显下降，Th2、Th17细胞优势作用明显改善或得到纠正，Th1/Th2均基本恢复平衡，白三烯水平越高则治疗后改善程度越显著，H- LTE4组外周血IgE、IL-17、TGF-β水平最低，INF-γ/ IL-4最高，尿LTE4与IL-17、TGF-β、INF-γ/ IL-4有相关性。因此，白三烯受体拮抗剂治疗获益可能同时来自白三烯自身作用减弱和对免疫功能的改善，高浓度白三烯患者免疫调控作用增强，通过对白三烯作用的削弱，减少Th2、Th17的趋化，降低嗜酸性粒细胞数量和活性，减少呼吸道IgE水平，并促进免疫平衡的恢复，从而控制咳嗽变异性哮喘气道高反应性、气道阻塞和气道重塑。总之，白三烯水平对白三烯受体拮抗剂治疗作用有影响，高浓度白三烯患者可能有更多获益。

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（收稿日期：2013-10-25）

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（收稿日期：2013-10-25）