鲍曼不动杆菌耐药机制及治疗策略研究进展

周玉，丛玉隆，曲芬

鲍曼不动杆菌耐药机制及治疗策略研究进展

周玉，丛玉隆，曲芬

鲍曼不动杆菌具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力，对多种抗生素的耐药机制非常复杂。多重耐药、泛耐药鲍曼不动杆菌呈世界性流行，已成为我国院内感染最重要的病原菌之一，为院内感染治疗提出了新的挑战。因此，明确鲍曼不动杆菌的耐药机制并制定有效的治疗策略有重要的意义。本文对鲍曼不动杆菌耐药机制和治疗策略的最新进展进行综述。

鲍曼不动杆菌；抗药性；抗菌药；治疗学

鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumanii,AB）广泛分布于水、土壤、医院环境和人体的皮肤表面，是院内感染的主要病原菌。其作为条件致病菌常引起医院获得性肺炎、血液感染、泌尿系统感染、脑膜炎、软组织感染及腹腔内感染等，极易造成流行，对危重患者和免疫力低下的老年患者威胁很大。近年来AB的分离率一直居高不下，尤其是已成为呼吸道感染的优势病原菌。随着广谱抗生素的大量应用，AB对抗生素的耐药性呈大幅上升趋势，出现了多重耐药AB（multidrug-resisitantAB,MDRAB）和泛耐药AB（pandrug-resistant AB,PDRAB），且耐药株比例逐年增高，全球范围内的多家医院已报道过AB耐药株在医院获得性感染事件中的暴发流行[1-2]。MDRAB和PDRAB快速增多的原因与其具有非常显著的快速建立耐药性的能力和播散能力有关，而复杂的耐药机制使临床治疗非常棘手，MDRAB已被划分在最难控制和治疗的耐药革兰阴性杆菌的范畴内[3]。本文旨在通过对AB耐药机制和治疗策略的总结归纳，为提高AB感染诊治与防控水平，遏制AB耐药性和感染流行的快速增长提供理论基础和依据。

1 耐药机制

目前已报道的AB具有产β-内酰胺酶、产氨基糖苷修饰酶、渗透性缺陷、多药外排系统、下调青霉素结合蛋白（β-内酰胺类耐药）、DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ（氟喹诺酮类耐药）、四环素类核糖体保护蛋白（TetM）、二氢叶酸还原酶（folA）、双组分调节器（pmrA/B）的突变（多粘菌素类耐药）等多种复杂的主要耐药机制[4]。对一定数量的多重耐药AB的基因组序列分析揭示，其存在几个大的包含多重耐药基因的基因岛（ABR1，R2，R3和R5），并认为这些基因岛是从其他革兰阴性杆菌的种系获得[5-8]。AB对不同种类抗生素的主要耐药机制见表1。

1.1 β-内酰胺酶AB具有一个固有的D类OXA酶和一个染色体AmpC头孢菌素酶。AB的OXA酶属于OXA-51-like酶家族，组成超过40个序列的变异体[9]。天然OXA-51-like基因的普遍存在性使得此基因成为AB鉴定的重要遗传标记[10]。OXA-51-like酶可以水解青霉素类（青霉素G、氨苄西林、替卡西林和哌拉西林）和碳青霉烯类（亚胺培南和美罗培南），但此作用非常弱。此酶亦不能有效对抗广谱的头孢菌素类抗生素[11]。OXA-51-like酶对β-内酰胺类抗生素的耐药性需要基因上游插入序列ISAba1的存在，ISAba1在此发挥强转录启动子的作用。ISAba1和其他插入序列在调整AB抗性基因表达中发挥作用，亦被证实与头孢菌素类耐药（AmpC）[12]基因有关，并推测可作为sulⅡ-介导的磺胺耐药的启动子。已有从AB中检出新型β-内酰胺酶的相关报道，例如，Potron等[13]报道检出首个羧苄西林酶（CARB）的超广谱β-内酰胺酶型（CARB-10/RTG-4），Kaase等[14]报道检出第2种新德里型金属β-内酰胺酶（New Delhimetallo-beta-lactamase,NDM）（NDM-2），而Tian等[15]报道检出超广谱AmpC酶（ADC-56）。

表1 AB对不同种类抗生素的主要耐药机制Table 1 M ajor mechanism s of AB resistance to the different classes of antibiotics

碳青霉烯酶是指能够水解亚胺培南或美罗培南的一类β-内酰胺酶，包括Ambler分子分类的A、B、D类酶。近年来世界各地陆续出现耐碳青霉烯类的AB（carbapenem-resistantAB,CRAB）及其暴发流行，CRAB已成为国际社会讨论的热点话题之一，因为一旦对亚胺培南耐药，就意味着对现有多种抗菌药物耐药。2004年西班牙报道，对亚胺培南的耐药率达到41.2%[16]；我国台湾的一家教学医院2002—2003年发生过2次CRAB的克隆传播[17]；在意大利某重症监护病房，MDRAB暴发流行后出现了CRAB的暴发流行[18]。碳青霉烯类耐药最常见的酶模式就是D类酶中blaOXA-23、blaOXA-40和blaOXA-58-like基因谱系编码的OXA类产物。目前在不动杆菌中已发现20余种OXA酶，包括4组，第1组主要有OXA-23和OXA-27；第2组有OXA-24、OXA-25、OXA-26、OXA-40和OXA-72；第3组有OXA-51；第4组有OXA-58等。这些基因可能位于质粒或染色体，在全球很多地方都被发现[19]，克拉维酸不能抑制酶的活性。D类碳青霉烯酶对碳青霉烯类抗生素的水解活性较低，对其耐药性的介导常合并外膜通透性的降低和（或）外排泵的激活。AB中还发现了B类金属碳青霉烯酶中的VIM、IMP和SIM型，尤其在亚洲太平洋地区和拉丁美洲多见[20]。这些酶使得菌株对碳青霉烯类和除氨曲南之外的其他β-内酰胺类抗生素高水平耐药，且发现与复杂的Ⅰ类整合子有关。此外，大范围的A类超广谱β-内酰胺酶，包括TEM、SHV、CTX-M、GES、SCO、PER和VEB家族，都在研究AB中发现过，并且目前已确定对超广谱头孢菌素类的耐药是由于这些酶的产生，而非AmpC的上调作用[3]。

1.2 渗透性降低OMPs经由外膜转运物质，其表达缺失或结构变异造成的膜通透性改变可进一步加强酶的耐药性。与其他革兰阴性杆菌相比，AB具有相对较少的OMPs，这可部分解释AB的一些天然耐药能力。OMPs的丢失通常与β-内酰胺类的耐药相关。研究发现AB中缺失的蛋白有33-36 kDa蛋白、29 kDa的CarO蛋白和43 kDa蛋白，43 kDa蛋白与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药相关的OprD蛋白同源[21-22]。OmpA蛋白已被认为是可能的毒力决定子，与肠杆菌科和铜绿假单胞菌中的OmpA和OmpF同源，OmpA和OmpF是β-内酰胺类抗生素进入细菌的慢通道。然而，在对MDRAB的研究中，OmpA在β-内酰胺类耐药中的确切作用还未有定论[23]。

1.3 多药外排系统革兰阴性杆菌外膜上有特殊的能量依赖性药物外排泵系统，是细菌细胞膜上的一种蛋白质，能将进入菌体内的各种不同结构性的药物不断地泵出到菌体外，使菌体内的药物浓度降低，不能发挥作用，从而引起耐药。药物被活化的外排机制移除出去，对于细菌多重耐药的贡献是显著的。AB的外排泵包括以下几个主要超家族。①主要易化子超家族的窄谱泵包括与对四环素耐药（TetA和TetB）和对米诺环素耐药（TetB）相关的泵以及排出氯霉素的CmlA系统，其中TetA和TetB均不影响替加环素。②耐药结节化细胞分化型泵有3组分泵，有着宽广的底物特异性，包括3部分结构，即胞质、内膜和外组分。AB中发现了AdeABC和AdeIJK 2个系统。AdeABC过度表达可导致对氨基糖苷类、β-内酰胺类、氯霉素、红霉素和四环素的耐药，此过度表达受到adeRS基因编码的双组分调节系统的控制，反应调节器（adeR）和感受激酶（adeS）基因的点突变可导致AdeABC的过度表达。AdeIJK对于两性分子复合物具有底物特异性，并与AdeABC协同导致对替加环素的耐药[24]。③AbeM泵属于多药和有毒化合物排出家族，过度表达后导致对喹诺酮类、庆大霉素、卡那霉素、红霉素、氯霉素和甲氧苄氨嘧啶的药物敏感性下降[25]。之后又有研究发现了AbeS排出系统，其属于细菌膜内蛋白的小多药耐药家族，AbeS与对喹诺酮类、大环内酯类和氯霉素的耐药相关[26]。

1.4 氨基糖苷修饰作用AB对氨基糖苷类抗生素的耐药机制主要有：产生氨基糖苷类修饰酶（AMEs）、甲基化修饰、外膜通透性降低以及主动外排或靶位突变，其中最主要的是产生AMEs和16s rRNA甲基化酶[27]。AMEs按其功能分为乙酰转移酶、核苷酸转移酶和磷酸转移酶，这3种酶都在AB中发现过，且经常联合出现。这些酶的基因可能位于质粒或转座子，并可能与Ⅰ类整合子有关，可在菌株间水平传播，从而使其耐药性的传播更为广泛。在一项欧洲范围内AB对氨基糖苷的耐药研究中，95%的分离株包含至少1个耐药基因，84%携带2～5个基因，共发现了12种不同的联合，aacC1、aadA1和aacA4的定位与Ⅰ类整合子有关[28]。这些基因的表达导致对不同的氨基糖苷类的敏感性不同。研究表明，另一种酶，即16s rRNA甲基转移酶（ArmA,RmtA、B、C和D），使AB对所有氨基糖苷类抗生素高水平耐药。AB中未发现过Rmt甲基化酶家族成员，而ArmA甲基化酶基因的检出相对来说较为广泛[29-30]，且经常与blaOXA-23同时出现[31]。

1.5 其他耐药机制AB的其他耐药机制包括作用于β-内酰胺类的青霉素结合蛋白表达下调；作用于氟喹诺酮类的DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ；与对四环素耐药相关的四环素类核糖体保护蛋白（TetM），与对磺胺类耐药相关的二氢叶酸还原酶（folA）[32]，以及与对多粘菌素类耐药相关的一个双组分调节器（pmrA/B）的突变[33]。

各种耐药机制的相对作用在不同菌株间是不尽相同的，一些机制（ISAba1插入）比另一些（PBP改变）能造成更大的影响。MDR分离株可能对于同一类抗生素拥有数种耐药机制，这给寻找合适的治疗方案增加了难度。

2 治疗策略

不动杆菌属为多重耐药菌的典型代表，MDRAB的出现使我们可能很快就会面临“后抗生素时代”的来临，对于敏感的AB，单一有效的抗生素治疗就足够，但对于MDRAB常需要联合治疗，联合治疗应统筹MDR的体外耐药谱及影响抗生素治疗效果的各种因素，综合确定方案，既要保证有效的抗感染治疗，又要阻止MDR的进一步发展，减少抗菌药物的不良反应[34]。

2.1 单药疗法对AB尚保留一定敏感率的常用药物包括舒巴坦、多粘菌素、替加环素和碳青霉烯类抗生素。β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦通过抑制PBP2对AB具有抗菌活性。舒巴坦和亚胺培南治疗菌血症获得相似的效果。据报道，包含氨苄西林/舒巴坦的治疗方案对于血流感染、呼吸道感染和泌尿道感染有效，治愈率达到67.5%，尽管氨苄西林的作用可忽略不计；舒巴坦治疗MDRAB引起的不同类型的感染（包括脑膜炎、肺炎、腹膜炎、手术部位及尿路感染）均取得较好效果，在治疗AB院内感染严重病例时，若分离株对舒巴坦敏感，则每日剂量至少6 g效果较好[35-36]。在随机对照试验中，治疗呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP）时，高剂量氨苄西林/舒巴坦比多粘菌素E更安全有效[37]。大多数MDR菌株仍然对多粘菌素类敏感，多粘菌素E在治疗血流、伤口和泌尿道感染方面已被证实具有临床效果，目前未发现明显神经毒性，但仍有一定肾毒性[38]。尽管静脉注射多粘菌素E在肺部的渗透能力相对较差，但有研究表明其在治疗VAP方面堪比亚胺培南[39]；亦有报道证实使用多粘菌素E雾化治疗取得了较好的疗效[40]，提供了可供选择的另一种给药途径。替加环素是米诺环素衍生物，体外实验显示其对MDRAB有较好的抗菌活性，已被批准应用于治疗复杂的皮肤、软组织及腹腔内感染[41]。在标准指征外，替加环素亦被应用于其他部位感染的治疗，包括血流感染和呼吸道感染，文献报道的临床应答率为68%～84%[42]。对替加环素治疗血流感染也有不同观点，因为其组织穿透力很强，导致血液浓度可能刚好低于药效折点，致使发生二次菌血症，并在一些病例中很快出现耐药现象[42]。但AB的严重耐药使治疗方案的选择非常困难，在治疗时使用此药仍然不可避免，未来须进一步评估在使用高剂量时以及联合用药时的安全性和有效性。临床应用的碳青霉烯类抗生素包括亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和比阿培南，它们曾被誉为是对抗革兰阴性杆菌的最后一道防线，但随着AB对碳青霉烯类抗生素耐药性的显著上升，使用已大为受限。2010年中国CHINET细菌耐药性监测显示，AB对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达62.1%和63.6%，耐药率较先前显著升高，应引起临床高度重视。

2.2 联合用药由于缺乏新的有效药物，越来越多的治疗方案采用了二联甚至三联抗菌药物的联合应用。常用的联合用药方案包括：以舒巴坦制剂为基础联合应用米诺环素、利福平、多粘菌素E、氨基糖苷类或碳青霉烯类抗生素等，对亚胺培南敏感菌株显示协同作用；多粘菌素联合应用利福平（或美罗培南和阿奇霉素），对亚胺培南敏感的AB有协同作用，推测多粘菌素与其他抗生素结合，使其快速透过外膜，进入细菌细胞而发挥作用；以替加环素为基础联合舒巴坦制剂、碳青霉烯类、多粘菌素E、喹诺酮类或氨基糖苷类抗生素。体外实验中，多粘菌素E联合应用利福平、米诺环素、头孢他啶或亚胺培南，以及舒巴坦联合应用美罗培南的协同作用明显，但临床实践证据尚须积累[43]。对亚胺培南耐药菌株有较好活性的抗生素组合包括：①多粘菌素B与亚胺培南联合；②多粘菌素B与万古霉素联合；③亚胺培南与利福平联合；④多粘菌素B、亚胺培南和利福平的三重联合[44]。Gordon等[45]研究了5株流行株和34株临床分离的MDRAB的时间-杀菌曲线、稀释和E-test方法的敏感性，以评估多粘菌素联合万古霉素的效果。所有菌株加入0.5μg/ml的多粘菌素，并将万古霉素的最小抑菌浓度从＞256μg/ml减少到≤48μg/ml，结果显示，多粘菌素和万古霉素对所有菌株有协同作用，提示临床可以用低于正常剂量药物联合治疗MDRAB，不良反应也相应减少。值得临床注意的是：虽然体外实验和动物实验结果对治疗有重要的指导作用，但有时与临床效果并不完全相符；此外，由于潜在的偏倚，不同抗生素经验性治疗MDRAB的不同效果须在临床治疗中不断探索。

3 结语

综上所述，AB是院内感染的主要病原菌，耐药机制非常复杂，其传播速度快和耐药率的显著攀升是院内感染防控面临的严峻现实，在感染诊治和防控方面仍有许多问题尚待解决，需要多方面共同努力，例如，应不断监测其耐药状况并探索其耐药机制；加强抗菌药物使用的严格管理，延缓和减少耐药AB的产生；不断积累临床治疗经验和循证医学证据，积极寻求对策，最终达到逐步改善AB感染诊治与防控现状，保障医疗质量、医疗安全和患者权益的目的。

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（2014-02-11收稿2014-04-03修回）

（责任编委王永怡本文编辑王姝）

Recent advances in resistancemechanism s of Acinetobacter baumannii and treatment strategies

ZHOU Yu,CONG Yu-long,QU Fen*
Department of Nanlou Clinical Laboratory,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China
*Corresponding author,E-mail:qf302@163.com

Acinetobacter baumannii has the potent abilities of acquiring drug resistance and clonal propagation,and the mechanisms of resistance tomultiple antibiotics are very complex.Multidrug-resistant and pandrug-resistant Acinetobacter baumannii are prevalentworldwide and in China Acinetobacter baumannii has become one of themost important pathogens that cause nosocomial infections,which has posed new challenges for the treatment of nosocomial infections.So it is of great importance to recognize the resistance mechanisms and formulate effective treatment strategies.This article gives an overview of the recent advances in the resistancemechanisms of Acinetobacter baumannii and treatment strategies to combat Acinetobacter baumannii infections.

Acinetobacter baumannii;drug resistance;anti-bacterial agents;therapeutics

R378.99

A

1007-8134(2014)03-0184-05

全军医学科技“十二五”科研项目重点课题（BWS11-C073）；国家“十二五”科技重大专项（2013ZX10004203001）

100853北京，解放军总医院南楼检验科（周玉、丛玉隆）；100039北京，解放军第三〇二医院临床检验医学中心（曲芬）

曲芬，E-mail:qf302@163.com