盐酸多奈哌齐胶囊溶出度测定方法的研究*

赵 喆，唐素芳，王 卫

(天津市药品检验所，天津300070)

盐酸多奈哌齐胶囊溶出度测定方法的研究*

赵 喆，唐素芳，王 卫

(天津市药品检验所，天津300070)

目的:建立了RP－HPLC法测定盐酸多奈哌齐胶囊的溶出度。方法:采用Thermo Hypersil GOLD C18(150 mm×4.6 mm，5 μm)色谱柱;以乙腈－水－高氯酸(350∶650∶1)为流动相;检测波长:271 nm;流速:1.0 ml/min;柱温:40℃。结果:盐酸多奈哌齐在1.216～10.944 μg/ml的浓度范围内与其峰面积呈良好线性关系(r=0.999 9);平均回收率为99.6%，RSD为1.3%(n=9)。结论:该方法简便、准确、重现性好，能有效控制药品质量。

高效液相色谱法，盐酸多奈哌齐胶囊，溶出度

盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶(CHE)抑制剂，为一种长效阿尔茨海默病的对症治疗药，也是唯一同时被美国FDA和英国MCA批准上市的治疗轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症的新药。该药在日本、美国和英国都进行了Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期的临床研究，目前已在40多个国家和地区上市。在我国，盐酸多奈哌齐的原料及制剂均未载入《中国药典》2010年版，执行国家食品药品监督管理局标准。

现版的国外药典中USP 35、JP 16收载了原料和片剂，胶囊剂型未见收载。作为国家药典委员会2011年基本药物标准提高的任务，对盐酸多奈哌齐胶囊的质量标准进行了修订，将其中溶出度的测定方法进行了研究并拟定了合理的检验方法。原国家标准的溶出度测定采用小杯法，鉴于国外药典中均未收载小杯法，且随着高效液相色谱仪的普及，检测灵敏度的提高，无需采用特殊装置小杯法。本文建立了桨法测定盐酸多奈哌齐胶囊的溶出度，并采用高效液相色谱法测定其含量，该方法较为通用、合理，消除辅料和囊壳的干扰，而且与人体生物利用度更加契合，可用于盐酸多奈哌齐胶囊的质量控制。

1 仪器与试药

安捷伦HP1200系列高效液相色谱仪;SOTAX AT 7Smart自动溶出度检测仪;Mettler Toledo AE 240型分析天平。盐酸多奈哌齐对照品(中国生物制品检定研究院，批号100650－200301，纯度为100%)，盐酸多奈哌齐胶囊(西安某制药有限公司提供，批号110401;上海某药业有限公司提供，批号1010016、1103009、1103010，规格均为5 mg/粒)，盐酸为分析纯，水为纯化水。

2 方法与结果

2.1 色谱条件色谱柱:Thermo Hypersil GOLD C18柱(150 mm×4.6 mm，5 μm);流动相:乙腈－水－高氯酸(350∶650∶1);检测波长:271 nm;柱温:40℃;流速:1.0 ml/min;进样量:20 μl。

2.2 对照品溶液的制备称取盐酸多奈哌齐对照品适量，用0.1 mol/L盐酸制成每1 ml中含5.5 μg的溶液，作为对照品溶液。

2.3 阴性对照液的制备按照处方比例配制空白辅料，混匀，取相当于1粒胶囊的辅料量，按照溶出度测定法中供试品溶液配制方法配制空白辅料溶液，按“2.1”项下色谱条件进行测定，结果表明，辅料对主成分的测定无干扰，见图1。

2.4 溶出度测定法取本品，照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第二法)，以0.1 mol/L盐酸900 ml为溶出介质，转速为50 r/min，依法操作，经30 min时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照“2.1”项下的色谱法，精密量取供试品溶液、对照品溶液和阴性对照液各20 μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。色谱图见图1。

图1 对照品(A)供试品(B)和阴性对照(C)HPLC色谱图

2.5 线性关系考查精密称取盐酸多奈哌齐对照品11 mg，置100 ml量瓶中，加甲醇－0.1 mol/L盐酸(3∶1)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液。精密量取1.0、3.0、5.0、7.0和9.0 ml，置100 ml量瓶中，加0.1 mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液20 μl注入液相色谱仪，记录色谱图;以盐酸多奈哌齐的浓度为横坐标(C)，以相对应的峰面积为纵坐标(A)，进行线性回归。结果表明:盐酸多奈哌齐在1.216～10.944 μg/ml的浓度范围内与其峰面积呈良好线性关系，其线性方程为A=33．752 C+0．121 9 (r=0．999 9，n=5)。

2.6 回收率试验精密称取空白辅料适量，分别置9个100 ml量瓶中，精密加入上述对照品储备液3.0、4.0和5.0 ml各3份，用0.1 mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，经0.45 μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液(分别相当于60%、80%和100%溶出浓度)，量取20 μl注入液相色谱仪，记录色谱图;另取对照品溶液同法测定，计算平均回收率。结果平均回收率为99.6%， RSD为1.3%，见表1，在该方法的测定条件下，盐酸多奈哌齐回收率良好，辅料无干扰。

表1 溶出度的回收率试验

2.7 溶出度曲线考查每个厂家选择一批样品进行溶出曲线的考查。取样品照“2.4”项检查方法依法操作，经5、15、30、45和60 min时，分别取溶液5 ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照“2.1”项下的色谱条件测定每粒的溶出量，以时间为横坐标，溶出量为纵坐标绘制溶出曲线，见图2。

图2 盐酸多奈哌齐胶囊的溶出曲线

从溶出曲线可以看出，两个厂家产品的溶出行为差异较大，西安药厂的胶囊溶出较快，囊壳破裂后15 min就基本达到全溶出，上海药厂的胶囊溶出曲线较为平稳，30 min达到全溶出，故本法可以真实反映产品生产工艺的差别，可作为评判产品优劣的有力依据。

2.8 溶出度均一性试验选择上海药厂的样品(批号为1010016)，按上述方法进行6次试验，考查溶出均一性。结果表明该方法均一性较好，见表2和图3。

2.9 胶囊壳干扰试验取1粒胶囊，倾出内容物，用棉签擦拭囊壳，按“溶出度测定法”项下方法配制囊壳溶液，按“2.1”项下的色谱条件进行测定，结果表明，在主峰保留时间处无色谱峰，囊壳对主峰测定无干扰。

2.10 样品溶出度测定两个厂家共4批样品按照“2.4”项下方法测定，结果见表3。

表2 溶出曲线的均一性试验

图3 盐酸多奈哌齐胶囊溶出曲线均一性

表3 样品溶出度测定结果

3 讨论

盐酸多奈哌齐胶囊执行国家标准YBH00822004，溶出度测定方法采用小杯法，以紫外分光光度法测定溶出量，经参考USP 35和JP 16中盐酸多奈哌齐片的溶出度测定方法，建立了盐酸多奈哌齐胶囊的溶出度检测方法。经方法学验证，该方法简便、准确，重现性好，可有效控制胶囊产品的质量。

溶出度小杯法目前只有《中国药典》收载，现版的国外药典均未收载，方法较为特殊，本文建立的方法采用国际通用的桨法测定盐酸多奈哌齐胶囊的溶出度，与国外药典溶出度测定法的要求相统一，该法与人体生物利用度更加契合，更为合理。

Determination of dissolution of donepezil hydrochloride capsules

Zhao Zhe，Tang Sufang，Wang Wei
(Tianjin Institute for Drug Control，Tianjin 300070)

Objective:To establish an HPLC method for determination of dissolution of Donepezil Hydrochloride Capsules. Methods:A Thermo Hypersil GOLD C18(150 mm×4.6 mm，5 μm)column was used with a mobile phase consisting of a mixture of acetonitrile－water－perchloric acid(350∶650∶1).The detection wavelength was 271 nm and the flow rate of the mobile phase was 1.0 ml/min.Column temperature was set at 40℃.Results:The liner range of donepezil hydrochloride was 1.216～10.944 μg/ml(r=0.999 9).The average recovery of donepezil hydrochloride from the capsules was 99.6%(n=9)with RSD 1.3%. Conclusion:The method is simple，accurate and sensitive，and it can be used as a method of quality control.

HPLC，donepezil hydrochloride capsules，dissolution

R927.11

A

1006－5687(2014)02－0027－03

2013－11－21