吉非替尼与化疗治疗EGFR突变非小细胞肺癌的疗效比较

邱 纯

(海南省人民医院肿瘤内科，海南 海口 570311）

吉非替尼与化疗治疗EGFR突变非小细胞肺癌的疗效比较

邱 纯

(海南省人民医院肿瘤内科，海南 海口 570311）

目的 探讨吉非替尼与化疗治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的疗效。方法 收集本院肿瘤内科2008年1月至2012年1月病例资料完整，确定存在EGFR突变的患者49例。根据治疗方法分为吉非替尼组和化疗组。采用Kaplan-Meier进行单因素分析，比较2组药物的PFS及生存期。结果 发现吉非替尼治疗的患者PFS为（10.2±1.8）个月，标准化疗组的PFS为（6.4±2.7）个月，差异具有统计学意义（P＜0.05）。而吉非替尼治疗的患者生存期为（24.5±4.9）个月，标准化疗组的生存期为（22.7±3.6）个月，2组间差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 吉非替尼组生存时间长于标准化疗组，并且随着分子靶向治疗的发展及多种靶向药物的广泛应用，肿瘤个体化治疗将会成为这个时代的主题，为肿瘤患者带来福音。

吉非替尼；化疗；EGFR突变；非小细胞肺癌

肺癌是世界范围内导致死亡的主要恶性肿瘤之一，尤其是近几年来，其患病率及病死率逐渐升高。有研究表明，肺癌的5年生存率仅为15%[1]，肺癌患病人数占全部恶性肿瘤人数的20.0%左右[2]，每年约有120万人死于肺癌，可见肺癌是恶性肿瘤中危害较大的疾病，也给患者和家庭带来了较为沉重的负担。大约75%～80%的肺癌属于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），NSCLC又分为3种组织学类型：鳞状细胞癌（squamous cell cancer，SCC）、腺癌（adenocarcinoma，AC）和大细胞癌（large cell cancer，LCC），其中SCC较常见[3]。

近几年来，随着分子生物学的突破性发展和基因组学的快速进步，某些分子就成为肿瘤的标志物，采用针对性阻断治疗即分子靶向治疗，就可以抑制肿瘤的生长、侵袭及转移。尤其是阻断表皮生长因子受体（epidermal growth faetor receptor，EGFR）以治疗NSCLC成为这几年研究的热点。故本研究主要对吉非替尼和化疗治疗存在EGFR突变NSCLC患者的疗效进行比较，为临床用药提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集本院肿瘤内科2008年1月至2012年1月病例资料完整，并能取得病例切片的NSCLC患者108例，对病理标本采用PCR-直接测序法进行EGFR基因突变的检测，确定存在EGFR突变的患者。再根据治疗方法确定最终纳入49例，其中吉非替尼组30例，化疗组19例。2组治疗方法分别为：①标准化疗组：卡铂＋紫杉醇方案治疗，静脉给药，每3周化疗一次，共4个周期。②吉非替尼组：250 mg/d口服治疗，持续用药直到疾病进展、不可耐受的毒性反应等。

1.2 随访及评价指标

对纳入的研究对象进行随访，主要采用电话随访。疗效分析采用疗效评价按照RECIST1.1标准进行评估，主要终点指标为无进展生存时间（Progression free survival，PFS）和生存期。

1.3 统计学分析

采用SPSS13.0统计软件进行数据的处理，首先采用t检验或χ2检验对2组研究对象的均衡性分布进行比较。然后采用Kaplan-Meier法绘制2组药物的PFS及生存期曲线，并进行PFS及生存期的比较。所有检验均为双侧检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组研究对象基本特征的比较

本研究共收集了49例为研究对象，其中外显子19缺失30例（61.22%），21点突变12例（24.49%），其他突变7例（14.29%）；男性40例，女性9例；年龄在35～79岁。2组研究对象在职业、文化程度、吸烟、肿瘤分化程度、肿瘤部位（原发灶/转移灶），肿瘤分期等差异无统计学意义（P＞0.05），分布比较均衡。

2.2 2组研究对象疗效比较

2.2.1 2组研究对象不良反应及毒性反应

吉非替尼治疗组，有15例（20.00%）发生了皮疹，9例（18.37%）转氨酶升高，6例（12.23%）发生了间质性肺疾病。在化疗组，贫血患者8例（42.11%），中性粒细胞减少者7例（36.84%），末梢神经麻木者4例（21.05%）。且化疗组的毒性反应率为70%，而吉非替尼组的毒性反应率38%。

2.2.2 2组研究对象无进展生存期及生存期的比较

经吉非替尼和标准化疗治疗后，发现吉非替尼治疗的患者PFS为（10.2±1.8）个月，标准化疗组的PFS为（6.4±2.7）个月，差异具有统计学意义（P＜0.05），见图1。而吉非替尼治疗的患者生存期为（24.5±4.9）个月，标准化疗组的生存期为（22.7±3.6）个月，2组间差异无统计学意义（P＞0.05），见图2。

3 讨 论

表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）虽然在NSCLC患者中使用时间较短，但是却成为近几年来的热点，与传统的化疗方法迥然不同，成为2种不同的治疗方式，吉非替尼作为EGFR-TK的发表，是通过与三磷酸腺苷竞争EGFR-TK催化区的结合位点，阻断EGFRTK信号传导，从而起到抗肿瘤的作用[4]。EGFR可根据突变特异性杀死肿瘤细胞，安全性较高，且毒性反应低，可以较好地应用于临床。本研究发现，吉非替尼治疗组的PFS均显著长于标准化疗组，吉非替尼治疗组的生存期与标准化疗组差异无显著差异，这与李付海等人[5]和王洁等[6]的研究结果有相似之处。

图1 2种不同的治疗方法患者的无进展生存期曲线

图2 2种不同的治疗方法患者的生存期曲线

自2004年首次报道EGFR突变区域的肿瘤对吉非替尼和厄洛替尼具有高度敏感性，且预后效果较好后，逐渐有不少的研究对EGFR-TK对肿瘤的作用进行研究，虽然许多研究均证实，吉非替尼治疗组的PFS均显著长于标准化疗组，但其总生存期与标准化疗组并无差异，这与本研究一致。原因可能是由于2组研究对象在治疗后采用的后续治疗影响了随访的结果，也有可能是吉非替尼组在治疗过程中出现耐药，治疗失败，导致生存期并未明显延长，也可能是因为EGFR突变导致肿瘤细胞更具侵袭性和发生转移，一旦发展会使肿瘤病程进展更为迅速，从而抵消了近期疗效的优势[7]。本研究采用PCR-直接测序法测定EGFR突变，是一种较有效、经典的测定核苦酸序列的方法，是一个不依赖于生物体的体外系统，因此更容易标准化而且只测定一个单链序列使结果更具有准确性，但是其操作过程及结果判读较复杂，且灵敏度稍低。

综上所述，本研究还存在一些问题需要解释，因此还需要进行长期大规模严格的临床研究来确定存在EGFR突变患者的生存期是否可以得到延长。但是可以肯定的是，随着分子靶向治疗的发展及多种靶向药物的广泛应用，肿瘤个体化治疗将会成为这个时代的主题，为肿瘤患者带来福音。

[1] 陈万青,张思维,邹小农.中国肺癌发病死亡的估计和流行趋势研究[J].中国肺癌杂志,2010,13(5):274-278.

[2] 王笑影.ARMs与侧序法枯侧非小细胞肺癌EGFR基因突变的对比及其临床预测价值的研究[D].上海:复旦大学,2011.

[3] Brambilla E,Travis WD,Colby TV,et al.The new World Health Organization classification of lung tumours[J].Ear Respir J,2001, 18(6):1059-1068.

[4] 赵肖.非小细胞肺癌患者组织和血楽EGFR基因突变状态的比较[D].北京:北京协和医学院,2011.

[5] 李付海,白桦,李夏南.EGFR突变状态对Ⅲ期非鳞非小细胞肺癌患者放化疗近期疗效和长期生存的预测价值[J].中国肺癌杂志,2011,14(9):715-718.

[6] 王洁.吉非替尼与标准化疗对EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者疗效和安全性的比较[J].循证医学,2011,11(1):25-30.

[7] Wang X,Nelson R,Bogardus A,et al.Five-year lung cancer survival: which advanced stage nonsmall cell lung cancer patients attain long-term survival?[J].Cancer,2010,116(6):1518-1525.

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：1671-8194（2014）05-0169-02