潜阳合剂对自发性高血压大鼠胸主动脉重构的影响1）

刘 春，蒋梅先

1 材料与方法

1.1 实验动物及分组 清洁级11周龄SHR，雄性，体重（290±20）g；相同周龄Wister－Kyoto（WKY）大鼠，雄性，体重（290±20）g。所有大鼠均购自上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号：SCXK［沪］2007－0005。实验鼠购回后先观察1周，每天测压训练1次，待大鼠适应环境、血压稳定后，随机分为5 组：QYHJ高、中、低剂量组，福辛普利组和SHR 对照组，每组8只；另8只WKY 大鼠设为正常对照组。

1.2 实验药物 潜阳合剂：由地黄、钩藤、牡蛎等9味中药组成（含生药1.82g／mL），由上海中医药大学附属曙光医院药剂科提供。使用时浓缩或酌加双蒸水，分别制成含生药2.30g／mL、1.15g／mL、0.57g／mL的水溶液，用于高、中、低剂量组。福辛普利：每片10mg，生产批号：0804088，中美上海施贵宝制药有限公司，使用时碾碎，过药典100目筛后置于加入0.5%混悬剂（羧甲基纤维素钠）的双蒸水中，制成0.09mg／mL 浓度的福辛普利混悬剂。

1.3 药物干预 各组药物干预前均测定大鼠体重，并根据“人和动物按体表面积折算的等效剂量比值表”折算确定等效剂量：福辛普利组给药剂量为0.9 mg／kg；QYHJ折算后等效剂量作为中剂量组给药剂量，高、中、低剂量组给药剂量分别为22.94 g／kg、11.47g／kg和5.74g／kg；模型对照组和正常对照组给予等量双蒸水。每天灌胃1次，连续8周。

1.4 实验方法

1.4.1 标本采集 于末次灌胃后24h（禁食不禁水12h），大鼠称重记录后，以2%戊巴比妥钠（35 mg／kg）腹腔麻醉。剖开胸腹腔，迅速分离胸主动脉，于主动脉弓下约0.5cm 处剪取长约0.5cm 的胸主动脉，4 ℃冷生理盐水冲洗后置入4%多聚甲醛－磷酸缓冲盐溶液中固定，待作病理检测。

1.4.2 胸主动脉病理检测 将以4%多聚甲醛－磷酸缓冲盐溶液固定的胸主动脉、肠系膜上动脉常规梯度酒精脱水、石蜡包埋、切片，在每例动脉的连续切片中随机取2个血管环分裱于2张玻片上，分别行苏木素伊红染色和Masson染色。

1.4.3 测量 每个血管环在周向相互垂直位置取四处包含血管壁各层的测量点，光镜下采用计算机图像分析系统分别测量计算血管外径（ED）、内径（LD）、中膜厚度（MT）、中膜厚度与内径比（MT／LD）、血管中膜横截面积（MCSA）、血管横截面积（CSA）、血管中膜横截面积与血管横截面积比（MCSA／CSA）、血管中膜胶原容积分数（CVF）。

1.5 统计学处理 采用SPSS 11.5进行统计学处理。计量资料以均数±标准差表示，多组样本均数比较采用单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组大鼠主动脉管径比较 SHR 对照组胸主动脉ED 和LD 值均较正常对照组增大（P＜0.001）；与SHR 对照组比较，福辛普利组、QYHJ高剂量组大鼠胸主动脉ED 值、LD 值均减小（P＜0.05或P＜0.01）；QYHJ低剂量组ED 值、LD 值较福辛普利组增大（P＜0.01），亦较QYHJ高剂量组增大（P＜0.05或P＜0.01）。详见表1。

表1 各组大鼠主动脉内、外径比较×103 m

表1 各组大鼠主动脉内、外径比较×103 m

与正常对照组比较，1）P＜0.001；与SHR对照组比较，2）P＜0.05，3）P＜0.01；与福辛普利组比较，4）P＜0.01；与QYHJ高剂量组比较，5）P＜0.05，6）P＜0.01

组别 n ED LD正常对照组8 1.33±0.06 1.11±0.09 SHR 对照组 8 1.56±0.111） 1.29±0.061）福辛普利组 8 1.44±0.073） 1.15±0.083）QYHJ高剂量组 8 1.46±0.092） 1.18±0.063）QYHJ中剂量组 8 1.53±0.08 1.23±0.08 QYHJ低剂量组 8 1.58±0.094）6） 1.26±0.084）5）

2.2 各组大鼠主动脉中膜厚度和横截面积比较 SHR 对照组胸主动脉MCSA、CSA、MT 值和MT／LD 比值较正常对照组增大（P＜0.001）。福辛普利组、QYHJ高剂量组MCSA、CSA 值均较SHR 对照组减小（P＜0.01）；QYHJ各剂量组MCSA 值与福辛普利组比较差异无统计学意义，但QYHJ中、低剂量组CSA 值均较福辛普利组增大（P＜0.05或P＜0.01）；QYHJ低剂量组CSA值较高剂量组增大（P＜0.05）。SHR 对照组MCSA／CSA比值较正常对照组增大（P＜0.05），而其余各组间MCSA／CSA 比值差异无统计学意义。详见表2。

2.3 各组大鼠主动脉中膜胶原容积分数比较 SHR 对照组主动脉中膜CVF 较正常对照组增大（P＜0.001）；福辛普利组、QYHJ高剂量组、QYHJ中剂量组SHR 主动脉中膜CVF 均较SHR对照组减小（P＜0.05或P＜0.001）；QYHJ中、低剂量组较福辛普利组增加（P＜0.05或P＜0.01）。详见表2。

表2 各组大鼠胸主动脉中膜厚度、横截面积和中膜胶原容积分数比较

表2 各组大鼠胸主动脉中膜厚度、横截面积和中膜胶原容积分数比较

与正常对照组比较，1）P＜0.001；与SHR 对照组比较，2）P＜0.05，3）P＜0.01，4）P＜0.001；与福辛普利组比较，5）P＜0.05，6）P＜0.01；与QYHJ高剂量组比较，7）P＜0.05

组别 n MT（μm） MT／LD（×10－2）MCSA（×105μm2） CSA（×106μm2） MCSA／CSA CVF（%）正常对照组 8 70.05±11.55 6.40±1.50 2.60±0.34 1.39±0.130.19±0.03 16.95±4.01 SHR 对照组 8 99.76±16.691） 7.71±1.201） 4.44±0.881） 1.97±0.221） 0.22±0.031） 29.75±4.221）福辛普利组 8 91.27±12.13 7.95±1.32 3.62±0.513） 1.63±0.173） 0.22±0.02 21.17±3.384）QYHJ高剂量组 8 92.12±12.43 7.78±0.98 3.75±0.633） 1.68±0.193） 0.22±0.02 23.62±2.624）QYHJ中剂量组 8 96.23±17.98 7.85±1.51 4.09±0.86 1.83±0.205） 0.22±0.03 25.46±2.382）5）QYHJ低剂量组 8 96.48±13.46 7.64±1.01 4.21±0.74 1.93±0.256）7） 0.22±0.02 26.83±2.286）

3 讨 论

动脉结构和功能随着血流动力学的变化而变化，血管重构过程是其对动脉血流和压力长期变化的适应性反应过程，最终结果是保持血管壁张力和剪切应力的稳定。血管重构的几何变化依赖血流动力学变化和完整的血管内皮。实验和临床证据表明急性和慢性血流增加可成比例地增加血管管腔面积，而血流减少则可减小血管直径。动脉直径增加通常伴随血管壁张力增加，血管壁张力是高血压血管几何结构变化的重要决定因素。高血压时，由于心输出量增加，主动脉血流量和血管内压力增加，血管壁肥厚是动脉内压力和血管半径增加代偿机制的结果［2］。

研究表明高血压动物模型主动脉发生明显重构，LD、CSA、MT／LD 值均明显增高。在肾性高血压大鼠模型，主动脉管腔内径和血管中膜弹力纤维容积分数较正常大鼠明显增高［3］；SHR主动脉舒张末期血管直径在3个月、6个月龄时较正常血压大鼠明显增高［4］；在老龄SHR，9个月、15个月龄SHR 的主动脉脉搏波速度（PWV）、血管壁张力和弹性模量较同龄正常血压大鼠明显增高，血管LD、MT、MT／LD 值较同龄正常血压大鼠明显增高［5］。

高血压时，在各种神经体液因素作用下血管壁胶原蛋白合成增加，降解减少。血管壁胶原蛋白增加导致血管壁僵硬，黏弹性增加，影响血管的舒缩功能，使大动脉对血流增高的缓冲调节功能降低。原发性高血压患者血清中Ⅰ型胶原蛋白合成增加，随着血压的增高，PWV 增快［6］。总之，原发性高血压大动脉重构的病理特征为LD、CSA 和MT／LD 值的增高，这种改变的主要是由于肥厚性重构、VSMC体积和数量的改变和胶原蛋白的沉积［2］。本研究结果表明，SHR 胸主动脉ED、LD、MT、MT／LD、MCSA、CSA、MCSA／CSA 值均较WKY 大鼠增大，SHR 胸主动脉发生明显的肥厚性重构。SHR 胸主动脉血管中膜CVF值较WKY 大鼠明显增大。

QYHJ干预后血管重构的指标明显改善，SHR 胸主动脉ED、LD、MCSA、CSA 值较SHR 对照组减小，MT、MT／LD、MCSA／CSA 值则无明显改善；同时，血管中膜CVF 值明显降低。结果表明QYHJ具有改善SHR 胸主动脉肥厚性重构的作用，主要原因除具有降低血压［1］，从而降低主动脉血管内压力外，还与抑制血管壁胶原蛋白的合成有关。

［1］ 刘春，蒋梅先.潜阳合剂对自发性高血压大鼠血压及心率的影响［J］.时珍国医国药，2010，21（1）：80－82.

［2］ Safar ME，London GM，Asmar R，et al.Recent advances on large arteries in hypertension［J］.Hypertension，1998，32：156－161.

［3］ Kochova P，Tonar Z，Matejka VM，et al.Morphology and mechanical properties of the subrenal aorta in normotensive and hypertensive rats［J］.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2008，152（2）：239－245.

［4］ van Gorp AW，Schenau DS，Hoeks AP，et al.In spontaneously hypertensive rats alterations in aortic wall properties precede development of hypertension［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2000，278：H1241－H1247.

［5］ Marque V，Kieffer P，Atkinson J，et al.Elastic properties and composition of the aortic wall in old spontaneously hypertensive rats［J］.Hypertension，1999，34：415－422.

［6］ Tan J，Hua Q，Xing X，et al.Impact of the metalloproteinase－9／tissue inhibitor of metalloproteinase－1system on large arterial stiffness in patients with essential hypertension［J］.Hypertens Res，2007，30（10）：959－963.