中医药干预利尿剂抵抗心力衰竭病人的系统评价1）

董 妍，马晓昌，高铸烨

心力衰竭（心衰）是心脏结构或功能的一种异常，导致心脏不能以与代谢组织需要相适应的速率输送氧气，尽管充盈压正常（或只有以增高充盈压为代价）。心衰有其典型的症状（即呼吸困难、踝部肿胀和疲乏）和体征（即颈静脉压升高、肺部啰音和心尖搏动移位）［1］，心衰时水肿、呼吸困难等诸多症状均是水负荷过重引起的，应用利尿剂可缓解呼吸困难和水肿。因此，不论射血分数（EF）多少，推荐利尿剂治疗有充血体征和症状的病人。利尿剂作为治疗心衰的基石性药物，可以减轻血管中以及组织中多余的水分，临床使用率达到了88%［2］。使用但是一些心衰病人在治疗中常常出现利尿剂抵抗，尤其在长期使用利尿剂治疗的病人中，约1／3出现利尿剂抵抗［3］。如何有效地改善利尿剂抵抗是治疗心衰尤其是顽固性心衰的重要目标。

大量的研究证明中医药能够加强心肌收缩力，增加心排血量，改善心脏功能，提高心脏指数和射血分数，减轻心脏的前后负荷，同时也对心率呈双向调节，既对抗室性或室上性心律失常，减慢心率，降低心肌耗氧量，又提高窦房结兴奋性，改善房室传导。在短期内能有效地改善病人心力衰竭症状和体征，长期应用能显著地提高活动耐量和改善生活质量［4］。

本研究旨在利用系统评价的方法，严格评价和分析中医药对利尿剂抵抗的疗效和安全性，为临床利尿剂抵抗的心衰病人治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 实验设计类型 随机对照试验（RCT）或半随机对照试验；研究对象：纳入的病人符合国际公认的心力衰竭诊断标准，并伴有利尿剂抵抗的病人。干预措施：使用中药汤剂、中成药或者中药注射剂联合西药进行干预，其对照组为西医药物治疗。观察指标：按照纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级、不良反应。

1.1.2 排除标准 文献中未设计对照组；治疗组干预措施除中医药治疗外还施行了对照组未使用的其他治疗方法；文献试验设计不严谨（如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交代不清或不全等）；统计方法不恰当；重复发表的文献或出现重复数据的文献。

1.2 检索策略

1.2.1 检索数据库 计算机检索Pubmed、中国生物医学文献数据库（Web版）、中文生物医学期刊数据库（Web版）CMCC、VIP中文科技期刊数据库（Web版）、CNKI中国期刊全文数据库（Web版）、万方数据库。

1.2.2 检索策略 采用主题词检索模式，检索词：中医药（Traditional Chinese Medical Science，TCM）、利 尿 剂 抵 抗（diuretic resistant）、中西医结合（Combine Traditional Chinese and Western Medicine）、顽固性心衰（intractable heart failure）等中英文主题词分别作为主题词和自由词进行检索，并使用相关自由词、款目词进行全面检索。

1.3 质量评价方法

1.3.1 资料提取 首先阅读文章题目，对相关文献再阅读摘要，如为RCT 或半随机对照试验则阅读全文，两名评价者根据纳入标准对文献进行分类评价，不同意见通过第三方参与讨论解决数据提取表包括：作者、研究对象、样本数、人口学特征、方法学评价、干预措施、有效例数、疗效评价标准。

1.3.2 研究方法的质量评价 按照改良的Jadad评分量表［5］评价研究的内在真实性。改良后的Jadad评分量表包括随机序列的产生、随机化的隐藏、盲法、撤出与退出失访例数及理由四个部分，前三部分的评价分为不恰当、不清楚、恰当分别计0～2分，第四部分按描述与否计0～1分，总积分0～7分，1分～3分视为低质量研究，4分～7分视为高质量研究。

1.4 统计学处理 采用Reman5.1.4软件进行统计分析。计量资料采用权重的均数差，计数资料采用相对危险度（RR），两者均以95%可信区间（confidence interval，CI）表示，并进行同质性检验，合并分析采用随机效应模型，采用敏感性分析检验结果的可靠性，方法为比较随机效应模型与固定效应模型结果的差异，如固定效应模型不能逆转随机效应模型结果，则结果的可靠性较高。潜在的发表偏倚采用倒漏斗图（funnel plot）分析。

2 结 果

2.1 纳入研究资料的基本情况 初步筛查出相关文献109篇，全部为中文文献，排除非临床研究以及重复文献104篇。通过阅读摘要以及全文，确定是否为符合纳入标准，纳入5个实验。研究地点全部在中国，文献全部从CNKI、万方数据库获得，纳入试验总病例数356例，其中治疗组179例，对照组177例，研究时间7d～20d。5个试验开始治疗前均作了基线可比性检验，显示两组年龄、性别、病情轻重程度差异无统计学意义。

2.2 改良Jadad评分量表评价文献质量 按照改良的Jadad评分量表评价了所有研究文献质量，1分～3分视为低质量，4分～7分视为高质量。5篇文献Jada评分均在3分以下。

2.3 进入Meta分析文献的基本情况 5篇随机对照或半随机对照试验总共356例，其中治疗组179例，对照组177例。研究时间除一项研究为7d外，其余为14d～20d，廖建英等［6］采用随机数字表产生随机数，谭春江等［7］，夏慧英［8］，陈丽萍等［9］，李得清等［10］均未提及随机方法，5项研究均仅提及盲法，具体方法未描述。5个试验均未交待脱落与退出情况，5个试验开始治疗前均作了基线可比性检验，显示两组年龄、性别、心功能分级及轻重程度均无统计学意义，5个试验均未提及随访。

2.4 干预措施 治疗组全部为在西医常规治疗基础上加用中药（包括中药注射液、中成药中药汤剂）治疗，对照组全部为西医常规治疗，其中只有1个试验［10］提到了中医辨证。

2.5 纳入研究的结果测量指标 5个试验均涉及心功能疗效评价。2个试验报道了安全性评价，共纳入168例病人，对照组出现29例，治疗组出现3例。

2.6 疗效结果分析 根据文中数据进行PP 分析和意向性分析（ITT）。PP分析，该5项研究具有同质性（异质性检验P＝0.40），PP分析结果：RR（random）＝1.38，95%CI（1.23，1.55），差异有统计学意义（P＜0.000 01）；ITT 分析，该5项研究具有同质性（异质性检验P＝0.40）：RR（fixed）＝1.42，95%CI（1.26，1.61），差异有统计学意义（P＜0.000 01）。漏斗图显示不存在发表偏倚。结果显示，中医药治疗利尿剂抵抗心衰病人与对照组比较差异有统计学意义。详见图1～图4。

图1 中医药治疗利尿剂抵抗心衰病人有效率比较的Meta分析（PP分析结果）

图2 中医药治疗利尿剂抵抗心衰病人有效率比较的Meta分析（ITT 分析结果）

图3 中医药治疗利尿剂抵抗心衰病人有效率比较的Meta分析（PP分析结果）漏斗图

图4 中医药治疗利尿剂抵抗心衰病人有效率比较的Meta分析（ITT 分析结果）漏斗图

3 讨 论

心衰病人尤其是慢性充血性心力衰竭病人，由于其利尿剂的量效曲线发生了变化，以及利尿剂的不合理应用、利尿剂的“刹车现象”、人体对钠离子重吸收的能力增强、神经内分泌系统的反射性增强等原因导致了利尿剂抵抗。此时增加利尿剂的剂量可能会增大肾毒性，加重电解质紊乱。西医治疗方案多为联合应用多巴胺以及利尿剂的持续泵入改善利尿剂抵抗，但疗效并不满意。中医能够双向调节人体的机能，加强心肌收缩力，增加心排血量，改善心脏功能，提高心脏指数和射血分数，改善心功能，改善心衰病人的利尿剂抵抗，增加尿量，副反应少。

本研究纳入的药物包括：参附注射液、参麦注射液、温阳活血利水方（炮附子、干姜、桂枝、红花、益母草、泽兰、茯苓皮、大腹皮）、心水通胶囊、芪苈强心胶囊（黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮、陈皮），5项试验的干预措施均为益气温阳，活血利水为治法，具有相类似的药物效果，可以认为是同一类别的中医治疗。

本系统评价所纳入的文献均为中文文献，实施地均在中国，未发现其他国家和其他语种的研究。研究的脱失情况未能进一步详细记录，计算结果略有出入；各纳入研究样本量较小；研究评价进行的不彻底，不能够准确评价研究的质量评价。所纳入均为低质量研究，Jada评分均在3分以下，不排除存在选择性偏倚、实施偏倚和测量性偏倚的可能性。

根据当前证据，常规治疗联用中药治疗心衰病人的利尿剂抵抗，与西药相比能改善病人心功能，且未发现明显的副反应。由于此方面的研究尚少，缺少分析利尿剂抵抗的心力衰竭的病因、病机变化以及证型关系。但从目前研究来看气虚血瘀水停可能是其重要病机，而益气活血利水治法对改善利尿剂抵抗病人的心功能有一定帮助。但是如何把中医的治则治法理论与西医的病理、生理机制结合起来，探讨中药在利尿剂抵抗的心力衰竭中的作用机制和环节，成为中医药在治疗心力衰竭方面亟待解决的问题。由于纳入研究试验的质量较低，从本系统评价获得的证据强度不高，有待更多高质量研究加以验证。

［1］ McMurray JJ，Adamopoulos S，Anker SD，et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012：The task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association（HFA）of the ESC［J］.Eur J Heart，2012，33（14）：1787－1847.

［2］ Chiong JR，Cheung RJ.Loop diuretic therapy in heart failure：The need for solid evidence on a fluid issue［J］.Clin Cardiol，2010，33：345－352.

［3］ Cosin J，Diez J.Torasemide in chronic heart failure：Results of the TORIC study［J］.Eur J Heart Fail，2002，4（4）：507－513.

［4］ 金玫，邓扬扬.“上工治未病”对心衰防治的指导意义［J］.北京中医药，2008，6（27）：406－407.

［5］ Jada AR，Moore RA，Carroll D.Assessing the quality of resports of randomized clinical trials：Is billinding necessary［J］.Control Clinical Trials，1996，17：1－12.

［6］ 廖英坚，刘朝晖.持续静脉泵入呋塞米与多巴胺联合参麦注射液治疗难治性心力衰竭患者利尿剂抵抗［J］.中国进修医师杂志，2011，3（7）：17－19.

［7］ 谭春江，陈文列，林久茂，等.心水通胶囊对慢性心力衰竭患者利尿剂抵抗的临床研究［J］.中华中医药学刊，2011，4（4）：837－839.

［8］ 夏惠英.温阳活血利水方治疗心力衰竭利尿剂抵抗30例［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2005，3（10）：920.

［9］ 陈丽萍，孟宪文，崔兆文，等.呋塞米持续泵入联合多巴胺及芪苈强心胶囊治疗心肾综合征并发利尿剂抵抗25例临床观察［J］.河北中医，2011，5（5）：723－724.

［10］ 李得清，郑平，林莘，等.参附注射液联合速尿在顽固性心衰治疗中的疗效观察［J］.海峡药学，2010，22（7）：188－189.