肺新型隐球菌感染1例

陈 琳， 姜国平， 李慧颖， 吕英春， 安东善， 韩 梅

病例报告

肺新型隐球菌感染1例

陈 琳， 姜国平， 李慧颖， 吕英春， 安东善*， 韩 梅

肺； 新型隐球菌； 感染

临床资料

患者女，53岁，已婚。因间歇发热、咳嗽、咯痰半年，胸闷、胸痛、气短1个月于2012年3月26日入院。患者于2011年10月开始无诱因出现发热、咳嗽，咯白色黏稠痰，伴畏寒，无寒战，体温最高达39．6℃，自服退热药后出汗，热可退，数小时后体温又升高，于当地医院诊治，未见好转。2011年10月25日至10月27日于某大学附属一院住院，肺部CT示：右肺上叶前段、尖段支气管改变及周围团片状影，纵隔淋巴结略大；支气管镜检查示右肺上叶开口黏膜肿胀、管腔轻度狭窄，右肺上叶黏膜活检；病理报告：支气管黏膜下炎细胞浸润、局部腺体扩张、并见纤维素样渗出。诊断为＂支气管炎＂，静脉滴注抗生素（头孢哌酮-他唑巴坦3．0 g，每日2次，14 d）抗感染治疗，未见好转；2011年11月11日在市传染病院做皮肤结核菌素试验，结果阴性。当月就诊于当地结核病院检查考虑结核，给予左氧氟沙星0．3 g静脉滴注，每日2次10 d，症状未见好转；11月23日就诊于省结核病医院查LAM（抗体）阳性、38 kD（抗体）阳性、16 k D（抗体）阴性（基因芯片法），考虑肺结核，给予异烟肼、利福平等（具体方案不详）联合抗结核治疗，10余天后症状未见减轻，自行停药。2011年12月9日就诊于某大学附属二院呼吸科，肺CT检查示：右肺上叶炎症、右肺门增大，纵隔淋巴结增大，右肺上叶结节影；CRP 73．0 mg／L、血沉76 mm／h；血尿粪常规、类风湿因子（RF）、抗链球菌溶血素O（ASO）、肝功能、肾功能、血糖及电解质正常；抗HBs阳性，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗核抗体系列均阴性；骨髓象未见明显异常；经系统诊查后考虑为感染，不除外结核，未给予治疗；在此期间一直自行用退热药、间歇抗生素治疗，效果不明显，咳嗽逐渐加重，并出现胸闷、气短不能平卧，于2012年3月26日就诊于我院门诊，查胸部CT后考虑韦格纳肉芽肿而入院。既往史：无相关疾病病史，生长在吉林省伊通县，住所邻近大型养鸡场。

入院后检查：T：38．0℃，HR：90次／min，BP：110／68 mm Hg。轻度贫血貌，双肺可闻及少许湿啰音。胸部CT：右肺上叶胸膜下可见一不规则空洞影，壁厚薄不均，病灶周围可见小片状模糊影，胸膜下亦见一楔形片状高密度影，边界不清，其内密度不均，可见支气管通气征，右肺上叶前段可见少许片样模糊影，右肺中叶支气管受压，远端肺野下叶可见条片样高密度影，边界尚清，左侧肺野尚清，气管通畅，纵隔内可见多发小淋巴结。提示右肺上叶、中叶及下叶病变，伴肺门血管瘤样扩张，提示韦格纳肉芽肿，建议复查。结核抗体阴性；痰涂片偶见真菌孢子，未见抗酸杆菌；痰培养阴性；骨髓培养未分离出病原菌；骨髓象增生性贫血。G试验：23．83 pg／mL（参考值0～20 pg／mL）阳性。肿瘤标志物：CA125为72 540 u／L（放射免疫法正常值＜35 000 u／L），稍高，余均正常。

诊断考虑以下疾病：①肺炎；②结核；③韦格纳肉芽肿；④真菌感染；⑤恶性肿瘤。于入院后第4天在超声引导下行经皮肺穿刺。检查结果：肺穿刺物涂片：可见少量真菌孢子及假菌丝，未查到抗酸杆菌，培养无细菌生长。病理见少许肺泡及片状坏死，有少许增生纤维及单核样细胞，未见血管炎病变。临床诊断为侵袭性真菌感染。治疗：伊曲康唑0．2 g，每日2次，静脉滴注，2 d后改为每日1次，同时补充白蛋白、支持治疗，治疗1周后发热38．0～38．5℃，胸闷、气短明显减轻，复查血沉40 mm／h，CRP 29．1 mg／L，肺CT右肺病灶吸收好转。

治疗2周后，病情一度好转后又现加重，表现为咳嗽、咯痰加重，痰中带血，体温又升至38．0～39．2℃，复查肺CT表现为右肺上叶囊腔增多，右上肺可见新发病灶，左肺下叶可见斑片影，双侧胸腔少量积液。但右肺门血管瘤样扩张张力有所减轻。血白细胞总数升高，16．7×109／L，中性粒细胞0．83，降钙素原320 ng／L，升高，痰培养蜂房哈夫尼菌，痰涂片见少量革兰阴性杆菌，诊断考虑侵袭性肺部真菌感染合并细菌感染，治疗调整为两性霉素B逐渐加量至40 mg，静脉滴注，每日1次，口服补钾；亚胺培南-西司他丁0．5 g，静脉滴注，每8小时1次；同时支持对症治疗，1周后痰中带血消失，体温逐渐下降，鼻窦黏膜恢复正常，3周后查肺CT左肺病变消失，右肺囊腔变小，部分消失（见图1），4周后停用抗生素，继续抗真菌治疗。

图1 病程中肺部CT检查表现Figure 1 Changing pulmonary CT images during the disease process

两性霉素B 40 mg／d治疗70 d后，患者咳嗽、胸闷缓解，乏力减轻，已能平地行走。贫血明显纠正，低蛋白血症纠正，但患者一直发热，体温最高38℃，应用退热药后可降至正常，血白细胞7．21×109／L，中性粒细胞0．64，G试验100．1，肺CT示右肺上叶原有空洞吸收部位再次出现新的空洞，内有团片状高密度影。后在磁共振引导下再次经皮肺穿刺，穿刺物涂片、培养均未查到细菌、真菌及抗酸杆菌，病理经PAS银染色诊断新型隐球菌病，治疗在覆盖真菌谱的前提下，选择伏立康唑400 mg／d，口服，同时加强营养支持，4周后体温基本降至正常，复查肺CT病灶有所吸收，予以出院，出院后改为氟康唑400 mg／d，口服。在家能做轻家务活，偶尔体温上升不超过38℃，应用退热药后体温正常。

讨 论

肺部新型隐球菌感染早期确诊困难，该患者历时3个月方确定诊断，有诸多原因。

据报道该病多发生在长期应用免疫抑制剂、抗生素、糖皮质激素、细胞毒药物及糖尿病、恶性肿瘤、血液病、自身免疫病、艾滋病等慢性病患者中，这些患者存在免疫缺陷，而免疫功能正常宿主中较少发生［1］。近年健康人群中患本病者有增加趋势［2-3］。肺隐球菌病是吸入新型隐球菌颗粒引起感染，感染过程中，新型隐球菌利用其致病性机制（如表达硅酸，荚膜多聚糖，黑素生成、分泌甘露醇、磷脂酶和超氧化物歧化酶），逃逸宿主的防御反应［4］。对于有免疫功能缺陷的宿主，隐球菌可以有效的逃逸机体防御反应，引发播散感染，但对免疫功能正常的宿主，这种机制无效。该患者住养鸡场旁，但无免疫受损的基础疾病，未应用过可能抑制机体免疫功能的药物，诊断难以首先联想到此病。

隐球菌肺部感染在临床上与细菌、结核、结缔组织病、肿瘤等有相似的表现，常易被忽略。本患者入院前在多所医院就诊，终未确诊。

隐球菌肺部感染辅助检查依据肺CT、隐球菌荚膜抗原乳胶凝集试验、（1，3）-β-D-葡聚糖（G试验）、肺组织活检等。

本病肺CT影像表现缺乏特异性，仅凭肺CT诊断真菌感染有一定的困难。文献报道肺隐球菌病CT表现可分为5种类型：①孤立块影或结节影；②多发结节或肿块影；③单发或多发斑片影；④斑片影与结节影混合病灶；⑤弥漫性粟粒影［5］。此外还有间质性肺炎、肿块和结节为主的表现［6］，本例患者诊断亦颇曲折。

隐球菌荚膜抗原乳胶凝集试验也可作为新型隐球菌感染的诊断手段，该试验是采用免疫凝集原理，用乳胶颗粒包被抗隐球菌可溶性抗原单克隆抗体，定性或半定量测定血清、脑脊液、支气管肺泡灌洗液隐球菌可溶性抗原。如出现凝集反应，说明体内有新型隐球菌抗原存在，可明确隐球菌感染［7］。

（1，3）-β-D-葡聚糖（也称G试验）可用于对系统性真菌病的筛选，且与症状的消长成正比。适用于除隐球菌和接合菌（包括毛霉、根霉等）外的所有深部真菌感染的早期诊断，尤其是念珠菌和曲霉，但不能确定菌种［8］。该患者入院时G试验升高，用伊曲康唑抗感染好转后，复查G试验恢复正常，待6月18日患者肺CT再次出现空洞时复查G试验再次升高。分析该患者G试验阳性结果，有可能存在隐球菌合并其他真菌的混合感染。

隐球菌肺部感染诊断可靠的依据是微生物或病理检查。痰液标本易获得，如果收集不当易污染，影响痰病原学检测结果，支气管镜毛刷检查阳性率不高。因此，多数情况下确诊要做有创检查：如经皮肺穿刺、胸腔镜甚至手术以取得满意标本进行微生物和（或）病理检测。经皮肺穿刺创伤小，对于靠近胸膜下病灶的诊断是一个很好的获取标本的有效方法，但取得的标本有限；胸腔镜甚至开胸手术能获取满意的标本，但创伤性大，患者不易接受。本例患者先后进行了彩色多普勒超声引导和磁共振引导下两次经皮肺组织穿刺，第1次在肺组织涂片中查到真菌孢子和菌丝，第2次取得的标本做经HE染色、PAS染色、银染色等病理诊断新型隐球菌感染。

［1］ Chang WC，Tzao C，Hsu HH，et al．Pulmonary cryptococcosis comparison of clinical and radiographic characteristics in immunocompetent and immunocompromised patients［J］．Chest，2006，129（2）：333-340．

［2］ 陆再英，钟南山．内科学［M］．7版．北京：人民卫生出版社，2008：33．

［3］ Yamada H，Kotaki H，Takahashi T．Recommendations for the treatment of fungal pneumonias［J］．Expert Opin Pharmacother，2003，4（8）：1241-1258．

［4］ 郭秀军，廖万清．新生隐球菌的致病机制和宿主的防御反应研究进展［J］．医学综述，2003，9（6）：346-348．

［5］ 王颖，柳学国，张秀兰．肺隐球菌病的影像学表现（附32例分析）［J］．放射学实践，2003，18（8）：579-581．

［6］ Naik-Mathuria B，Roman-Pavajeau J，Leleux TM，et al．A29-year-old immunocompetent man with meningitis and a large pulmonary mass［J］．Chest，2008，133（4）：1030-1033．

［7］ 王露霞，石凌波，陈万山，等．乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原在隐球菌性脑膜炎和隐球菌肺炎中的早期诊断价值［J］．检验医学，2008，23（1）：55-570．

［8］ 王端礼．医学真菌学—实验室检验指南［M］．北京：人民卫生出版社，2004：58．

A case report of pulmonary infecion caused byCryptococcus neoformans

CHEN Lin，JIANG Guoping，LI Huiying，LÜYingchun，AN Dongshan，HAN Mei．
（Department of Hematology and Rheumatology，Jilin Province People’s Hospital，Changchun130021，China）

R374．5

D

1009-7708（2014）04-0344-03

2013-12-23

吉林省人民医院血液风湿科，长春 130021；*呼吸科。

陈琳（1965—），女，大学本科，主任医师，主要从事风湿免疫、血液系统疾病临床诊治。

韩梅，E-mail：hanmei_ca＠yahoo．com。