进展期胃癌围术期三联序贯区域化疗的效果

刘 桂，李万浪，巫佳明

(广西科技大学第二附属医院胃肠外科，广西 柳州 545006)

进展期胃癌围术期三联序贯区域化疗的效果

刘 桂，李万浪，巫佳明

(广西科技大学第二附属医院胃肠外科，广西 柳州 545006)

目的 探讨进展期胃癌围术期三联序贯区域化疗的临床效果。方法回顾性分析2005-2007年85例进展期(Ⅱ、Ⅲ期)胃癌患者的临床资料，根据患者意愿非随机分成治疗组和对照组。治疗组44例术前经数字减影血管造影(DSA)选择性动脉插管化疗1～2次，1周后行胃癌根治术(D2)，术中施行腹腔温热灌注化疗并安置化疗泵，术后1～2周经化疗泵行灌注化疗。对照组41例行胃癌根治术(D2)+术后全身静脉化疗。比较两组的根治性切除率，术后并发症，局部复发率，远处转移率，1、3及5年生存率。结果两组间术后并发症差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗组根治性切除率、局部复发、肝转移和腹腔转移率(88.6%、18.2%、15.9%和22.7%)与对照组(58.5%、39.0%、36.6%和43.9%)分别比较差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗组3、5年生存率为81.8%、56.8%，高于对照组的51.2%、34.1%，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。结论胃癌围术期三联序贯化疗安全可行，可显著减少局部复发率和远处转移率，提高生存率。

胃癌；三联序贯区域化疗；围术期

胃癌是我国消化道常见恶性肿瘤，尽管其发病率呈下降趋势，但仍然位列常见癌症死亡率第二位。外科手术切除是唯一可以根治胃癌的方法，但因胃癌不易早期诊断，确诊时大多数病患多处于进展期，表现为局部外侵或发生远处转移，从而失去了手术根治的机会，故预后甚差。尽管手术方式不断改进，胃癌术后5年生存率仍然徘徊于20%～30%[1]。近来，如何联合根治手术以外的治疗方法，提高胃癌的治疗效果，改善患者的预后，成为胃癌综合治疗的研究热点。本院2005-2007年对Ⅱ、Ⅲ期胃癌行围术期三联序贯区域化疗，取得良好效果，现将其治疗结果分析如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料 本组共85例，所有患者karnofsky评分＞90分，术前均行胃镜活检证实为胃癌，血常规、凝血功能、肝肾功能正常，并经增强CT检查进行临床分期，根据美国癌症联合会胃癌TNM分期(2010年第7版)证实为进展期胃癌(T2-4N1-3M0)Ⅱ、Ⅲ期，排除肝、肺等远处器官转移、腹水、上消化道大出血等并发症；排除既往放疗、化疗者。根据患者知情同意的原则，非随机分为治疗组44例，其中男性34例，女性10例，年龄34～73岁，平均56.9岁；腺癌19例，黏液腺癌16例，未分化癌9例；临床分期中Ⅱ期21例，Ⅲ期23例。对照组41例，其中男性29例，女性12例，年龄42～75岁，平均57.8岁；腺癌23例，黏液腺癌11例，未分化癌7例；临床分期中Ⅱ期22例，Ⅲ期19例。两组患者的年龄、组织学类型、TNM分期等因素比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 治疗组完善检查后经数字减影血管造影(DSA)行选择性动脉插管化疗。采用Seldinger法经右侧股动脉插管，根据肿瘤部位不同导管超选至胃左动脉(贲门、胃体小弯侧)、胃右动脉(胃体小弯侧、胃窦)、胃网膜右动脉(胃窦)，经导管注入化疗药物(吡柔比星40 mg/m2、奥沙利铂130 mg/m2和5-氟脲嘧啶750 mg/m2，均稀释至60 ml)。根据患者情况两周内行胃癌根治术(D2)。术毕关腹前，将无菌蒸馏水3 000 ml加入顺铂100 mg，加热至43℃后分次灌入腹腔，腹腔内放置温度计监测灌注液温度，灌注液的温度持续保持在41℃～43℃，维持30 min后吸出灌注液。选择胃网膜右动脉或胃右动脉残端逆行插管至腹腔干动脉置泵，经管内注入亚甲蓝观察着色范围调整插管深度，残端结扎固定。导管连接泵体埋于切口旁腹直肌前鞘前方。术后7～10 d，根据病患情况经化疗泵注入化疗药物(吡柔比星40 mg/m2、奥沙利铂130 mg/m2和5-氟脲嘧啶750 mg/m2，均稀释至60 ml)。1个月为一个疗程，共6个疗程。对照组延续传统治疗方法，行胃癌根治术(D2)，术后7～10 d行全身静脉化疗(吡柔比星40 mg/m2d1、奥沙利铂130 mg/m2d1和5-氟脲嘧啶400 mg/m2d1-5，3周为一个疗程，共6个疗程)。

1.3 观察指标 比较两组根治性切除率，术后并发症，局部复发率，远处转移率，1年、3年及5年生存率。

1.4 随访 本组病例除死亡外均随访满5年。主要观察患者的肿瘤复发、转移情况及生存情况。以胃镜及活检病理检查、腹部CT或胸片等检查发现消化道、淋巴结、邻近及远处脏器出现肿瘤复发或转移征象时即认定肿瘤复发、转移。术后2年内6个月复查1次，2年后每年复查一次。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件包进行数据分析，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 两组患者在根治性切除率、术后局部复发率、肝脏转移率和腹腔转移率方面比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗组除术后1年生存率外，术后3年、5年生存率高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者根治性切除率、术后复发率、转移率和生存率比较[例(%)]

2.2 两组术后并发症比较 治疗组术后发生吻合口瘘1例，十二指肠残端瘘1例，肺炎2例，不全性粘连性肠梗阻2例，并发症发生率为13.6%。对照组术后出现吻合口瘘2例，胰瘘1例，肺炎1例，不全性粘连性肠梗阻4例，并发症发生率为19.5%。两组患者术后并发症发生率比较差异无统计学意义(χ2= 0.533，P=0.466)。所有并发症经非手术治疗痊愈，无手术或住院死亡。

3 讨论

进展期胃癌传统的治疗观念多为胃癌根治手术加术后行常规静脉化疗，但疗效不尽如人意。其原因与进展期胃癌手术根治切除率低，肿瘤细胞种植及胃癌术后原发肿瘤病灶周围动静脉、淋巴管在手术过程中已离断，手术后致密的粘连包裹形成，化疗药物在残留的微小癌灶周围难以达到有效的治疗浓度有关。而区域性化疗的理论基础是：显著提高肿瘤区域内化疗药物的浓度，增加化疗药物对肿瘤细胞直接的细胞毒作用，从而明显提高治疗效果，降低化疗药物的全身毒副反应[2]。

3.1 术前区域动脉灌注化疗的作用 术前新辅助化疗应用于进展期胃癌于20世纪80年代发展起来，至今已经多方证实，对降低胃癌患者患病时间，提高根治性切除率，提高5年生存率，降低死亡风险有确切疗效[3]。但术前全身静脉化疗因受药物剂量限制，病灶局部浓度低，全身毒副作用较大，影响患者术后恢复，因而有较多局限性。而术前区域动脉灌注化疗因具有：①局部用药减少了非靶向器官药物接触，全身毒性反应轻；②大剂量联合冲击化疗，肿瘤区域药物浓度高，且作用于靶向组织的时间延长，药物利用率提高，从而增强直接杀伤作用；③高浓度化疗药物产生血管炎性反应，影响肿瘤血供，导致缺血性坏死改变，并能减少术中播散；④药物回流至门静脉进入肝脏，有助于预防肝转移和早期治疗[4]等优点，倍受临床青睐。杜自忠等[5]在临床研究中证实，术前区域动脉灌注化疗并未引起患者严重毒副反应，未延误手术的进行，未增加手术并发症，且介入化疗后胃癌根治性切除率明显提高。因此，术前区域动脉灌注化疗在胃癌综合治疗中不失为一种有效的治疗方法。

3.2 术中腹腔温热灌注化疗的作用 国内外的研究指出，胃癌根治术后复发及转移以腹膜种植多见，占术后复发转移病例30%～50%，是多数胃癌根治术后病患致死的直接原因[6-7]。在胃癌根治术中，因局部解剖游离时癌细胞残留，肉眼难以发现，清扫淋巴结时活性癌细胞经离断的淋巴管溢入腹腔，门脉系血管出血导致癌细胞污染腹腔，术中挤压牵拉病灶导致侵犯胃壁浆膜层的癌细胞脱落进入腹腔[8]。这些脱落进入腹腔的活性癌细胞在手术损伤的腹膜间皮下结缔组织裸露区着床、生长，成为腹膜复发、转移的根源。而腹腔温热灌注化疗作为一种综合疗法，其作用机理为：①腹腔内给药，利用化疗药物分子量和亲脂性的不同，使腹腔内给药的药物浓度高出经血管内给药的数倍，提高肿瘤部位化疗药物的有效浓度，将癌细胞长时间浸泡于高浓度化疗药物之中，化疗药物与癌细胞直接接触，提高化疗药物的效应，增强对癌细胞的杀伤力。②低渗液改变了癌细胞膜的通透性，促进化疗药物进入癌细胞，增加药物与癌细胞DNA结合，抑制癌细胞DNA的修复及合成，增强对癌细胞的杀伤力。③利用肿瘤组织与正常组织对热的耐受程度不同，灌注液加温至43℃～45℃对正常组织无损害，而肿瘤组织受温热效应作用后，不能象正常组织那样通过扩张血管来散热,且由于导致肿瘤内微小血管栓塞，造成癌细胞缺氧、酸中毒或营养摄入障碍，最终导致肿瘤细胞变性、坏死。④灌洗液反复冲刷，对腹腔内游离的癌细胞起到机械性清除作用，亦可大大减少肿瘤种植、复发的机会。⑤化疗药物经腹膜吸收后，经门脉入肝，对癌细胞的肝脏转移亦起到防治作用，且化疗药物经肝脏代谢，减轻了药物的全身毒副作用。张竝等[10]研究表明，腹腔温热灌注化疗在未增加术后并发症的同时，降低肿瘤细胞的腹膜种植率、减少复发、提高生存率和改善生活质量等方面有明显的疗效。

3.3 术后化疗泵区域灌注化疗的作用 术后全身化疗可杀灭脱落肿瘤细胞，抑制亚临床病灶的繁殖，对提高胃癌术后患者生存期有益[11]，但疗效不尽如人意。而局部复发和肝脏转移是影响胃癌术后生存率的重要因素[6-7]。本研究根据肿瘤细胞药代动力学特点，抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤作用呈浓度依赖性，局部浓度增加一倍，杀灭肿瘤细胞的数量可增加10倍，药物作用时间越长，疗效越好[12]。通过术中埋置动脉化疗泵，经药泵注入化疗药后提高原瘤床、吻合口、残胃区域药物浓度，并通过肝门静脉系统及淋巴回流，在肝内及瘤床淋巴回流区域形成高浓度化疗浴场，有效治疗和抑制肝脏及淋巴结的转移，降低局部复发及肝转移几率，提高化疗疗效。赵增顺等[13]在对比胃癌术后区域性化疗与全身化疗之间的效果时得出结论，区域化疗组对提高5年生存率及降低局部复发、肝转移率明显优于全身化疗组。且由于给药范围局限及肝脏的代谢作用，化疗药物在末梢循环内的浓度低，减低了化疗药物的毒副作用，提高患者的生活质量。

实际操作过程中，在进展期胃癌围术期通过术前区域动脉灌注化疗提高患者的根治性切除率、术中腹腔温热灌注化疗降低肿瘤细胞的腹膜种植率、术后经药泵灌注化疗降低局部复发和肝脏转移概率。将三者作用优势加以合理利用，结果显示可显著提高患者预后。因本研究样本例数尚少，胃癌围术期三联序贯区域化疗能否成为进展期胃癌有效、合理的治疗方案尚需前瞻性临床研究。

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Effect of triple sequential chemotherapy during the perioperative period of advanced gastric cancer

LIU Gui,LIWan-lang,WU Jia-ming
Department of Gastrointestinal Surgery,the Second Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology,Liuzhou 545005,Guangxi,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical effect of triple sequential chemotherapy during the perioperative period of advanced gastric cancer.MethodsEighty-five advanced gastric patients(StageⅡand stageⅢ)who underwent the operation between 2005 and 2007 in our hospital were included in this retrospective study.They were divided into treatment group(44 cases)and control group(41 cases)according to the wish of patients.Patients in the treatment group underwent one or two times of selective arterial chemotherapy by DSA one week before D2 lymphadenectomy.Moreover,they were executed the intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy and installed chemotherapy pump during the operation.Then infusion chemotherapy by chemotherapy pump were carry out one or two weeks after surgery.Instead,patients in the control group underwent the D2 lymphadenectomy and postoperative systemic venous chemotherapy.Curative resection rate,postoperative complications,local recurrence rate,distant metastasis rate and 1,3 and 5 year survival rate in each group were compared.ResultsThere were no significant difference between two groups at postoperative complications(P＞0.05).There were significant differences(P＜0.05)between two groups at curative resection rate(88.6%vs 58.5%),local recurrence rate(18.2%vs 39.0%),liver metastasis rate(15.9%vs 36.6%),peritoneal metastasis rate(22.7%vs 43.9%),3 year survival rate(81.8%vs 51.2%)and 5 year survival rate(56.8%vs 34.1%).ConclusionTriple sequential chemotherapy was safe and feasible which would significantly reduce local recurrence rate and distant metastasis rate and improve survival rate during the perioperative period of advanced gastric cancer

Gastric cancer;Triple sequential chemotherapy;Perioperative period

R735.2

A

1003—6350(2014)15—2205—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.15.0858

2013-11-22)

刘 桂。E-mail：liugui9217@163.com