时辰药代动力学在药物治疗中的应用

钟 皎，赵文艳

（江苏省无锡市第二人民医院药剂科，江苏 无锡 214002）

生物节律是生命活动的基本特征，从系统、器官、组织水平到单个细胞都有生物节律，人体生理活动周期同样也呈昼夜节律性变化。药代动力学是研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的一门学科，而影响药物在人体内动态变化的因素又受到机体各种生理功能昼夜节律变化的影响[1－2]，由此产生了时辰药代动力学这一概念。以往认为药物的药代动力学参数（如 Cmax， Tmax， AUC， t1／2，血浆蛋白结合）恒定不变的理论已不再适用，通过了解药物的时辰药代动力学制订给药方案已日趋重要。现就药物的吸收、分布、代谢和排泄四方面讨论药物在人体内的时辰变化。

1 药物的时辰药代动力学

1．1 吸收

药物的吸收受药物的给药途径、胃排空速率、胃肠道的pH、胃肠道的血流灌注等因素的影响（表1），而上述影响因素又会随着时间的变化而改变。

表1 影响口服药物药代动力学的因素

研究发现，胃排空的速率是早晨快于晚上，且在早晨胃肠道的血流灌注明显大于晚上。由此解释了为什么药物在早晨吸收快，且能较快到达循环系统。临床试验显示，许多脂溶性药物在早晨的峰浓度要高于晚上，且达峰时间要快，而水溶性药物则无这种现象。如吲哚美辛在3个时间点服药后的药代动力学就存在很大差异[3]，详见图1和表2。经皮吸收的药物也会受到生物节律的影响，如利多卡因在晚上经皮吸收的速率要快[4]，眼部吸收的药物噻吗洛尔也是如此[5]。

图1 分别于3个时间点口服吲哚美辛75 mg后的药时曲线

表2 同一药物分别在早晚服用后 Cmax和 Tmax的比较

1．2 分布

药物的分布受组织的血流量、血浆蛋白结合及膜通透性等因素影响(见表1)，其中影响最大的因素为血浆蛋白结合。因此血浆蛋白结合率高（＞80%）和表观分布容积小的药物易受时辰的影响。如顺铂与血浆蛋白的结合最高值在下午，最低值在上午，即药物在上午体内的游离浓度最高。同样丙戊酸钠、利多卡因、卡马西平、地西泮、茶碱与血浆蛋白的结合都呈时间性变化[6]，但引起血浆蛋白水平变化的原因还有待进一步研究。

1．3 代谢

药物进入机体后，主要经酶代谢形成代谢产物。研究表明，肝、肾、脑等组织中很多酶的活性呈昼夜节律性变化，因此药物在体内的 T1／2会发生相应的改变。而对于肝高萃取率的药物，影响其代谢的主要因素是肝血流量的灌注。有研究报道，仰卧时，早晨8点的肝血流量最大，如咪哒唑仑人体血浆清除率在早晨最高[7]。

肝脏是药物代谢的主要部位，基于各种原因对肝药酶的研究还局限于在动物身上进行，而无直接的数据验证。研究者通过评价药物及其代谢物的时辰药代动力学间接考察肝脏代谢的时辰变化，结果发现，药物的水解、氧化及结合反应确实存在时间依赖性。如异喹胍的代谢物在白天的生成速率更快，说明异喹胍在白天的代谢速率快于晚上[8]。

1．4 排泄

大多数药物都是通过肾脏排泄，其受到肾小球滤过率、肾血流量、尿液的pH及肾小管的重吸收等肾功能昼夜节律性变化的影响(见表1)，尤对脂溶性药物的影响较大。对人体而言，肾功能相应活动期在白天，所以在白天肾功能好于晚上，亲水性药物如阿替洛尔的肾排泄在白天较快，但对于酸性药物而言，如水杨酸在晚上的肾排泄明显快于白天[9]。

2 时辰药代动力学在药物治疗中的应用

人体各生理功能都呈节律性变化，会出现某些疾病发病的时间并非随机，而是在某个特定时间段。如晚上是哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最敏感的时间，也是哮喘的好发时间，而同一剂量的茶碱类药物在晚上的浓度明显低于白天，所以在制订给药方案时要考虑以上影响因素，让患者在晚上服用药物的剂量大于早上。

机体对药物的敏感性也有时辰节律。心力衰竭患者对地高辛在早晨最敏感，其作用较其他时间高出10～20倍，且在早晨服用相同剂量地高辛后，其浓度明显高于其他时间，若以常规剂量服用，极易中毒。故心力衰竭患者在早晨服用地高辛时需适当减少剂量。

上述例子说明不同的用药时间所服用药物的剂量并不能完全相同，通过结合人体生理功能的时辰节律变化和药物的时辰药代动力学制订给药剂量可达到令人满意的效果。

3 讨论

机体的生理功能、生化过程、治疗作用、不良反应等都随着时间的推移而呈节律性变化，因此运用药代动力学的有关理论知识制订合理的给药方案，对提高疗效，降低不良反应具有重要的临床意义。

同样，在进行一个新药的临床药代动力学试验时，要考虑到人体生理活动周期的昼夜节律变化，通过考察在不同时间段给药后的药代动力学参数，了解该药的吸收速率，代谢机理，排泄途径，而不是简单的考察一个时间点给药后的药代动力学（传统的给药方案一般都是上午8：00），这样才能更好地指导临床用药。如果该药还有缓释制剂，则也需对其进行时辰药代动力学研究。

作为一名临床工作者应充分认识、理解和掌握人体生理功能的节律变化和药物的时辰药代动力学。改变过去的时钟用药方式，依据时辰用药，以便使用同等剂量的药物能发挥最大的治疗作用，并使其不良反应降低到最低限度，使临床用药更加安全、有效、经济、合理。

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