齐拉西酮对精神病患者代谢的影响分析

韩 宁 ，徐渭龙 ，吴美丽

（1．陕西省渭南市精神卫生中心，陕西 渭南 714000； 2．陕西省渭南市第一医院，陕西 渭南 714000）

目前，治疗精神分裂症的主要手段仍是药物对症治疗，以抗精神药物治疗为主，而临床发现此类药物能引起体重增加、肥胖、血糖及血脂异常等内分泌代谢方面的不良反应，给患者带来极大的痛苦，也增加了该类患者心血管疾病发病的风险。以往所采用的抗精神药物多为第2代抗精神病药，如奥氮平、氯氮平、利培酮等，2001年2月，美国食品和药物管理局（FDA）批准了第5个非典型抗精神病药物齐拉西酮（商品名Geodon，Zeldox），用于治疗精神分裂症患者的急性激越症及其相关的急性躁狂和混合发作，也是目前唯一对去甲肾上腺素(NE)、5－羟色胺(5－HT)再摄取都有抑制作用的非典型抗精神病药。近年来，国内外研究人员对齐拉西酮的临床疗效、安全性及代谢指标进行了系统研究，表明齐拉西酮治疗精神分裂症疗效好，安全性高[1]，且不增加体重，对血糖、血脂水平和血清泌乳素水平影响较小。

1 体重

使用抗精神病药物的精神病患者更容易引起体重快速增加，且不同抗精神药物对体重的增加程度有所不同。抗精神病药物通过激活或拮抗相应受体引起患者食欲增加，如刺激5－HT1A、α2－肾上腺素能受体和多巴胺受体，以及对组胺H1受体的拮抗都可能引起食欲增加。另外，抗精神药物的镇静作用使患者的活动量减少，消耗少，造成脂肪堆积致肥胖。其次，这类药物引起的内分泌紊乱是体重增加的主要因素，抗精神病药物也可通过阻断多巴胺受体而引起催乳素（亦称泌乳素，PRL）水平增高，长期服用抗精神病药的男性患者催乳素的水平与体重指数(BMI)成正比。崔开艳[2]对齐拉西酮和利培酮治疗过程中患者的泌乳素水平变化情况进行了比较。齐拉西酮组（研究组）48例，血清泌乳素基线水平为（49．23 ±25．15）ng／mL，治疗 4 周末为（48．94 ±26．01）ng／mL，治疗 8 周末为（45．59 ±23．08）ng／mL；利培酮组（对照组）47 例，血清泌乳素基线水平为（53．72±40．29）ng／mL，治疗 4 周末为（128．40 ±116．71）ng／mL，治疗 8 周末为（140．24 ±106．90）ng／mL。可见，齐拉西酮组血清泌乳素水平治疗后与基线水平比较，无多大变化，而利培酮组则有显著变化。

另外，肥胖和瘦素（Lep）也密切相关，瘦素是由脂肪细胞产生，向大脑传递有关脂肪组织大小及营养代谢的信息，可能是调节体重的最重要的外周激素，无论是瘦素水平上升还是缺失，均可导致瘦素对机体能量及脂肪代谢调节的紊乱，从而导致肥胖症。抗精神病药可使患者的血浆瘦素水平明显增加。薛晓斌[3]研究了患者接受利培酮和齐拉西酮治疗后血液瘦素水平的变化情况。利培酮组治疗前瘦素水平为（7．17 ± 1．21）pg／L，治疗后为（9．29 ± 1．38）pg／L；齐拉西酮组治疗前为（7．26 ±1．25）pg／L，治疗后为（9．85 ±1．51）pg／L，2 种治疗方案使患者的瘦素水平均有不同程度地升高。

精神病患者用齐拉西酮治疗后BMI变化情况见表1。可见，齐拉西酮对精神病患者的体重基本无影响，而对照组采用的其他非典型抗精神病药物，如奥氮平，则有比较明显的影响。

表1 精神病患者用齐拉西酮治疗后体重指数变化情况（，kg／m2）

文献[4][5][6][7][8]例数43 36 36 35 26治疗前21．7 ± 1．6 19．8 ± 2．9 21．24 ± 3．53 21．01 ± 2．02 21．46 ± 3．98治疗4周末21．7 ± 1．5 20．3 ± 2．8 22．88 ± 3．43 21．51 ± 2．24 21．29 ± 3．83治疗8周末21．8 ± 1．4－22．16 ± 3．18 20．84 ± 2．52－治疗12周末21．9 ± 1．5－21．79 ± 2．99 20．66 ± 2．16－

2 血糖

Sacher等[9]采用正常血糖胰岛素钳夹技术对29名健康男性志愿者进行了胰岛素敏感性试验，使志愿者分别口服奥氮平10 mg／d、齐拉西酮 80 mg／d，奥氮平组 10 d后胰岛素敏感性指数从基线值 5．7 mL ／(h·kg）明显降到 4．7 mL ／（h·kg），而齐拉西酮组则无明显变化，基线值为（5．2 ± 0．3）mL ／（h·kg），10 d 后为5．1 mL／(h·kg）。田爱军等[10]探讨了齐拉西酮对精神病患者糖代谢的影响。分组为服用齐拉西酮组40例、服用氯氮平组60例，在治疗前、治疗后第4，8，12周末及终末期测量空腹血糖或餐后2 h血糖，结果氯氮平组导致糖代谢异常或糖尿病较齐拉西酮组发生率高。薛晓斌[3]，吴小立等[5]，陆晓姿[8]对服用齐拉西酮的精神病患者除了测试空腹血糖外，还进行了胰岛素（INS）和胰岛素抵抗指数（IRI）的研究。这些研究结果表明，在治疗4～6周后齐拉西酮组患者的胰岛素和胰岛素抵抗指数无显著变化，对照组奥氮平和利培酮变化明显。糖化血红蛋白（HbA1C）是人体血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物，能够更准确地判断患者数周前的血糖变化情况。Brown等[11]对服用齐拉西酮和奥氮平的精神病患者的HbA1C进行了研究，结果治疗后齐拉西酮组患者的糖代谢功能未受到明显影响，国外学者也得到了类似结论[12－16]。文献报道的用齐拉西酮治疗精神病患者的空腹血糖情况见表2。

表2 精神病患者用齐拉西酮治疗后的空腹血糖值（，mmol／L）

表2 精神病患者用齐拉西酮治疗后的空腹血糖值（，mmol／L）

文献[2][3][4][5][6][7][8][17]例数48 25 43 36 36 35 26 38治疗前4．58 ± 0．34 4．98 ± 0．56 5．1 ± 0．5 4．89 ± 0．52 4．11 ± 0．72 5．09 ± 0．69 4．70 ± 0．63 5．1 ± 0．8治疗4周末4．64 ± 0．39－5．1 ± 0．6 4．55 ± 0．54 4．11 ± 0．37 5．10 ± 0．54治疗12周末－ －5．1 ± 0．9－4．05 ± 0．29 5．11 ± 0．64－ －治疗8周末4．65 ± 0．47 4．82 ± 0．53 5．1 ± 0．7－4．05 ± 0．29 5．08 ± 0．7 4．60 ± 0．59（6 周）5．1 ± 0．7－ －

服用非经典抗精神病药的患者较服用经典药物者更易发生糖脂代谢异常，尤其是早期应用的非典型抗精神病药物，如利培酮、奥氮平和氯氮平等。这些药物在引起患者血糖代谢异常的同时，也大大增加了患者发展为2型糖尿病的危险。抗精神病药物引起糖代谢的机制尚未完全明确，可能与对葡萄糖转运的抑制作用有关，胰岛素抵抗也是其中一个很重要的因素。由于非典型抗精神病药物对2种神经递质系统都具有阻断作用，故这类药物治疗后引起的糖尿病比传统抗精神病药物更为常见。可喜的是齐拉西酮作为非经典抗精神病药物的后起之秀，对精神病患者的代谢影响已降到了很低的程度。

3 血脂

血脂是血浆中的中性脂肪和类脂的总称，主要包括三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和总胆固醇（TC）。另外，载脂蛋白在脂肪代谢中也起着较关键的作用，载脂蛋白是构成血浆脂蛋白的蛋白质组分，主要分 A，B，C，D，E 5类，其作用是专门穿梭运送脂肪从其贮存处（脂肪体）和吸收处（中肠）到利用它的组织和细胞处。在脂蛋白的代谢中还起到促进脂类的运输、调节酶活性，以及引导血浆脂蛋白与细胞表面受体结合等的重要作用。王茂萍等[18]和吴小立等[5]针对精神病患者用药后血液中载脂蛋白的变化情况进行了研究，服用齐拉西酮的患者服药前apoA1值为（1．36 ±0．17）mmol／L，apoB 值为（0．63 ±0．13）mmol／L，服药 24 个月后 apoA1值为（1．34±0．16）mmol／L，apoB 值为（0．64 ± 0．17）mmol／L，可见，患者服用齐拉西酮后 2 种载脂蛋白的值基本无变化，但氯氮平组的apoB值和奥氮平组的apoB100值在治疗后均明显升高。对于精神病患者服药后TG和TC的变化情况，国内学者已进行了较系统的研究，表3和表4分别汇总了用齐拉西酮治疗前后精神病患者的TG和TC值。

表3 用齐拉西酮治疗精神病患者后的三酰甘油值（TG，mmol／L）

表4 用齐拉西酮治疗精神病患者后的总胆固醇值（TC，mmol／L）

上述临床检验结果表明，齐拉西酮对精神病患者的TG和TC影响较小，但胡祖林[19]的研究结果有些例外，治疗后齐拉西酮组和氯氮平组以及利培酮组一样，TG值与治疗前相比明显升高（齐拉西酮组治疗前 TG 值为（1．18±0．52）mmol／L，治疗 8 周后 TG值为(1．73 ± 0．54）mmol／L，并得出齐拉西酮、氯氮平、利培酮对患者脂代谢都有影响的结论，但其作用机制存在差异。另外，薛晓斌[3]的研究结果表明，用齐拉西酮治疗后，患者的TG值也明显升高，但从总体情况来看，这2个结果只是个案，之所以与众多数据相悖，也许是检验误差造成的。可以肯定的是齐拉西酮和对照组相比，的确对TG和TC影响较小。因此，齐拉西酮在这一方面是一种较理想的药物。

脂蛋白是一种与脂质复合的水溶性蛋白质。根据其密度分为极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、极高密度脂蛋白和乳糜微粒。每种脂蛋白中均含有相应的载脂蛋白。在脂蛋白中高密度脂蛋白是血清中颗粒密度最大的一组脂蛋白，亦称为a1脂蛋白，其代谢相当复杂，它涉及许多代谢通路。LDL是富含胆固醇的脂蛋白，主要作用是将胆固醇运送到外周血液。因此，脂蛋白在人体代谢过程中起着至关重要的作用，在研究齐拉西酮对精神病患者代谢的影响时，HDL和LDL都是不可缺少的考量因素。临床研究过程中，对用齐拉西酮治疗后的精神病患者的HDL和LDL进行监测，结果见表5和表6。

表5 精神病患者用齐拉西酮治疗后的低密度脂蛋白值（，mmol／L）

表5 精神病患者用齐拉西酮治疗后的低密度脂蛋白值（，mmol／L）

文献[3][4][5][6][7][8][18][19][20]例数25 43 36 36 35 26 74 42 62治疗前2．5 ± 0．46 3．4 ± 0．1 2．47 ± 0．77 2．39 ± 0．51 3．01 ± 0．73 2．18 ± 0．65 2．9 ± 0．9 2．18 ± 0．84 2．20 ± 0．98治疗4周末－3．4 ± 0．4 2．36 ± 0．89 2．37 ± 0．40 3．08 ± 0．82－－－－治疗8周末2．88 ± 0．47 3．3 ± 0．9－2．38 ± 0．41 3．16 ± 0．67 2．08 ± 0．70（6 周）－2．26 ± 0．80－治疗12周末－3．3 ± 0．6－2．30 ± 0．47 3．18 ± 0．76－2．9 ± 0．9（24 个月）－2．26 ± 0．81（6 个月）

表6 精神病患者用齐拉西酮治疗后的高密度脂蛋白值（，mmol／L）

表6 精神病患者用齐拉西酮治疗后的高密度脂蛋白值（，mmol／L）

文献[3][4][5][6][7][8][18][19][20]例数25 43 36 36 35 26 74 42 62治疗前1．43 ± 0．25 1．1 ± 0．3 1．23 ± 0．27 1．21 ± 0．35 1．18 ± 0．30 1．37 ± 0．30 1．3 ± 0．5 1．28 ± 0．35 1．39 ± 0．28治疗4周末－1．1 ± 0．4 1．32 ± 0．46 1．22 ± 0．77 1．21 ± 0．28－－－－治疗8周末1．32 ± 0．27 1．1 ± 0．5－1．29 ± 0．10 1．19 ± 0．35 1．41 ± 0．29（6 周）－1．35 ± 0．31－治疗12周末－1．1 ±0．6－1．31 ± 0．12 1．21 ± 0．31－1．1 ± 0．4（24 个月）－1．42 ± 0．36（6 个月）

由临床检验结果可见，用齐拉西酮治疗精神病患者后，血液的HDL和LDL值均无较大变化，差异均无统计学意义。薛晓斌[3]在临床研究中发现，精神病患者的低密度脂蛋白值有显著变化，治疗前为（2．5 ±0．46）mmol／L，治疗 8 周末为（2．88 ±0．47）mmol／L。对照组的结果表明，氯氮平和利培酮对患者的HDL、LDL均有较明显的影响，而且氯氮平的影响大于利培酮。

王秀芳等[21]采用2004年中华医学会糖尿病分会颁发的代谢综合征标准，探讨了阿立哌唑和齐拉西酮对精神分裂症患者代谢综合征患病率的影响。对180例精神分裂症患者随机分成两组，并在治疗前和治疗后进行相关临床检验，结果表明齐拉西酮和阿立哌唑对代谢综合征患病率影响都比较小。总之，齐拉西酮对精神病患者的 BMI、血糖、TG、胆固醇和 HDL、LDL等相关代谢指标影响较小，和以往的非典型抗精神病药物相比，齐拉西酮在这方面改进较大，不失为治疗精神病较为理想的药物。

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