有机阴离子转运多肽介导的药物相互作用研究进展*

肖熠，黄鑫，江振洲，陈丁丁**

中国药科大学 1药学院；2新药筛选中心，南京 210009

有机阴离子转运多肽介导的药物相互作用研究进展*

肖熠1，黄鑫2，江振洲2，陈丁丁1**

中国药科大学1药学院；2新药筛选中心，南京 210009

药物转运体介导的药物相互作用正日益受到人们的关注和重视，近年来的研究表明药物转运体对药物的吸收、分布和排出有着重要的作用。有机阴离子转运多肽是一类药物摄取转运体，其表达分布广泛，转运的内源性和外源性的底物众多，一些药物因抑制有机阴离子转运体而导致药物相互作用。本文综述了有机阴离子转运多肽家族不同成员的组织分布、结构特点以及其介导的药物相互作用的最新研究进展。

有机阴离子转运多肽；药物转运体；药物相互作用

药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）是指几种药物同时或前后序贯应用时药物原有的理化性质及药代动力学或药效动力学发生改变。绝大多数药物在肝脏中经过细胞色素P450（CYP酶系）代谢，相对于代谢酶介导的DDI来说，转运体介导的DDI较少报道，但近年来随着分子生物学的发展，人们对药物转运体的研究取得了飞速的进步，转运体介导的DDI也逐渐被重视起来。

有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptides，OATP）是一类重要的细胞膜吸收转运蛋白，能摄取大量结构各异的体内外化合物进入细胞。OATP属于溶质载体超家族，是动物及人体内重要的膜转运蛋白，广泛分布于胃肠道、肝脏、肾脏、血脑屏障等处。OATP的药物底物广泛，包括HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）、抗生素、抗癌药和强心苷类等，而内源性物质包括胆盐、类固醇以及类固醇结合物、甲状腺激素和阴离子寡肽等[1]。本文就近年来对OATP的最新研究进展进行综述，介绍人类已知的11种OATP的组织分布、结构特点以及其介导的DDI。

1 OATP的结构特点

大鼠Oatp1a1为第一个被发现的OATP/Oatp家族成员，于1994年被Jacquemin等克隆发现[2]。随后，与其相关的转运蛋白均被发现和鉴定出来，至今有超过40多个来源于大鼠、小鼠和人类OATP/ Oatp家族成员已经被发现[3]，图1展示了人类和啮齿类动物的OATP/Oatp家族基因的演化发展分类，可见大多数人类的OATP家族成员的蛋白结构和啮齿类动物（大鼠和小鼠）均有着直接的同源性[4]。OATP多肽链的长度集中在643～848个氨基酸之间，是一类典型的跨膜蛋白，包含有12个跨膜区域（图2），在结构上有3个显著特征[5]：（1）在第9和10跨膜区域之间有一个环状结构，这个环状结构含有许多保守的半胱氨酸，形成类似于DNA与蛋白结合的锌指结构；（2）在细胞外环2、5存在N-糖基化位点；（3）在细胞外环3和跨膜结构6边缘有OATP超家族的显著特征，在细胞外环1、3、5和细胞内环1、2、4、5发现了大量的保守氨基酸。

2 OATP的组织分布

目前为止人类OATP家族已有11个成员被鉴定，其中一些成员只在特定的组织中表达，如OATP1B1和OATP1B3在肝脏内表达，OATP4C1在肾内表达，OATP6A1在睾丸内表达，OATP1C1在脑和睾丸中表达，而有些则在人体组织内广泛表达，包括有OATP2A1、OATP2B1、OATP3A1和OATP4A1，如表1所示[4，6-7]。

3 OATP介导的药物相互作用

OATP在肝、肠、肾等重要器官中均有表达，在组织摄取和转运外源性与内源性物质的过程中起着十分重要的作用，同时，OATP的底物广泛，不仅有有机阴离子，还有阳离子、中性的、两性的以及阴离子复合物。而目前研究较多的主要为OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1介导的DDI。

图1 人类和啮齿类OATP/Oatp家族成员系统进化树[4]

图2 OATP的二级结构模型

表1 人类OATP家族的主要亚型及其组织分布

3.1 OATP1A2

OATP1A2主要分布于脑、肾以及前列腺，其转运底物主要包括：四溴酚酞磺酸钠、胆汁酸盐、牛磺胆酸、甲状腺激素、前列腺素E2、非索非那定、阿利克仑、奎巴因，以及一些有机阳离子如罗库溴铵、维库溴铵、阿片肽等，在调节血脑屏障通透性以及胆汁盐的运转中起重要作用。有报道称一些果汁能够通过抑制肠道OATP1A2对底物的摄取，从而降低其生物利用度，如果汁中的柚皮苷能使阿利克仑的AUC降低38%，使非索非那定摄取受到抑制[8-9]，柚子汁和橘子汁能分别使非索非那定的AUC降低40%和70%[10]。而近期Misaka等[11]发现绿茶通过抑制OATP1A2对纳多洛尔的摄取使其Cmax和AUC分别降低85.3%和85.0%。

3.2 OATP1B1

OATP1B1特异性表达于肝脏中，主要存在于肝细胞基底外侧（窦状）质膜。OATP1B1参与转运的底物包括胆汁酸盐、胆红素、甲状腺激素T3和T4、青霉素、普伐他汀、甲氨喋呤、利福平及次毒蕈环肽等。

环孢素A（CsA）是OATP1B1的经典抑制剂[12]，同时也是OATP2B1和OATP1B3以及外排转运体P-gp、MRP2与代谢酶CYP3A4的抑制剂，其对OATP1B1的IC50为0.2 μmol·L-1，在1 μmol·L-1时能够完全抑制OATP1B1的活性[13]。临床上报道的OATP1B1底物和CsA之间的相互作用见表2所示。从表2中可见，这些相互作用的一个共同点是AUC和Cmax的变化都比t1/2更加显著，这是因为他汀类药物容易被肝脏摄取而其主要是被肝脏代谢或者胆汁分泌而消除，CsA抑制了OATP1B1而使肝脏摄取他汀类药物减少，而导致AUC和Cmax的增加，同时也使得CL和Vd的减小，而t1/2为ln2×CL/ Vd，因而t1/2维持基本不变。近期研究表明，在1μmol· L-1剂量下，移除CsA后，其对OATP1B1的抑制依然能够持续至少18 h，这可能是临床上OATP1B1的药物底物和CsA发生的相互作用的重要原因[14]。

吉非罗齐也是OATP1B1的抑制剂[23]，并且对CYP1A2、2C8、2C9和2C19也有抑制。吉非罗齐与OATP1B1的底物药物的相互作用见表3，其中与西立伐他汀的相互作用主要是由于其对CYP2C8的抑制作用，因吉非罗齐对CYP2C8的IC50值（28 μmol·L-1）比其对OATP1B1的IC50值（72 μmol·L-1）要小很多，普伐他汀和罗苏伐他汀与吉非罗齐联合给药时AUC和Cmax显著增加，而对t1/2影响较小，这与CsA引起的相互作用情况类似，因为这两个他汀类药物主要是以原型排出，所以这些相互作用主要是因吉非罗齐抑制OATP1B1而产生。此外，阿托伐他汀通过CYP3A4代谢，而吉非罗齐对CYP3A4介导的代谢没有影响，因此吉非罗齐通过抑制使OATP1B1阿托伐他汀的AUC和t1/2均有改变，而Cmax没有变化。

表2 CsA与OATP1B1底物药物的相互作用

表3 吉非罗齐与OATP1B1底物药物的相互作用

利福平是多种CYP酶的强诱导剂，且能抑制OATP1B1介导的转运。Lau等[30]发现单次合用利福平能够显著增加阿托伐他汀的血药浓度，而多次合用则降低其血药浓度，同样的现象在利福平和波生坦合用时也会发生[31]。这是因为利福平单次合用时抑制OATP1B1，使得肝脏摄取降低而增加其血药浓度，而后多次合用则通过诱导CYP3A4的表达使其代谢加快而降低其血药浓度。

3.3 OATP1B3

OATP1B3的表达分布与OATP1B1相似，其不同之处在于OATP1B3在多种肿瘤组织和来源于胃、结肠、胰腺、胆囊、肺和脑肿瘤细胞系中表达。OATP1B3的转运底物也与OATP1B1大多相同，但OATP1B3是OATP家族中唯一能够转运内源性产物肠促胰酶肽-8（CCK-8）、地高辛、多西他赛和紫杉醇的转运蛋白[6]。

由于结构和转运底物与OATP1B1相似，同样很多药物能够通过抑制OATP1B3而与他汀类药物发生相互作用，大环内酯类抗生素和抗糖尿病药物在这方面的作用已经分别被Seithel[32]和Bachmakov等[33]证实。瑞格列奈能够抑制OATP1B3介导的普伐他汀的摄取，但在10 μmol·L-1罗格列酮剂量下，能够刺激OATP1B3介导的普伐他汀的摄取增加400%。与OATP1B1一样，利福平和CsA能够抑制OATP1B3介导的波生坦以及非索非那定的摄取[34]。

3.4 OATP2B1

OATP2B1表达主要分布于肠、肝、卵巢、睾丸和脾脏中，对底物有严格的限制，主要转运：3-硫酸雌酮、四溴酚酞磺酸钠、青霉素、胺碘酮、中性类固醇以及类固醇结合物等[35]。

与OATP1A2类似，多种果汁中的柚皮苷和橙皮苷对OATP2B1具有抑制作用[36]，由于肠道OATP1B1摄取被抑制，OATP2B1底物阿利吉仑的AUC和Cmax分别被降低61%和81%，从而影响其药效[37]。也有研究表明，氟伐他汀与200 μmol·L-1吉非罗齐共同给药时，导致OATP2B1介导的氟伐他汀摄取增加了70%[38]。Fuchikami等[39]发现，越橘、紫锥菊、绿茶、香蕉、葡萄籽、银杏和大豆的提取物分别能使OATP2B1特异底物3-硫酸雌酮的摄取降低75.5%、55.5%、82.1%、61.1%、64.5%、85.4%和66.8%，由于OATP2B1在肠上皮细胞中大量表达，这些结果提示口服药物时应注意食物对药物吸收的影响。

3.5 其他OATP

OATP1C1分布在人脑部和睾丸，与甲状腺激素的转运密切相关。OATP2A1为前列腺素转运体，广泛存在于胰、肺、肠、前列腺等组织中。OATP3A1与前列腺素、甲状腺激素、苄青霉素和加压素的转运密切相关，OATP3A1有两种基因型，较短的基因型特异性分布在睾丸和大脑，另一个则广泛分布。OATP4A1分布广泛并与前列腺素类、甲状腺激素和苄青霉素等的转运有密切联系。OATP4C1于人近端小管细胞的底外侧膜分布，调节底物由血进入肾。OATP5A1的DNA序列已鉴定，但其分布和特异性底物尚不清楚。OATP6A1的mRNA已在睾丸中确定，但底物特异性尚不明确。

4 结语

转运体介导的相互作用随着分子生物学的发展逐步被人们重视起来，OATP家族的底物非常广泛且组织分布广，在药物的生物利用度和组织分布中起到了关键性的作用，导致的DDI也十分常见，但目前相对代谢酶介导的DDI来说，对OATP家族成员的研究还不够透彻，有些成员的表达分布和转运底物尚不明确，因此，对OATP家族的进一步研究，将能为提高药效、有效预测药物动力学以及设计新型药物提供宝贵的信息。

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Advances in Drug-drug Interactions Mediated by Organic Anion Transporting Polypeptides*

XIAO Yi1,HUANG Xin2,JIANG Zhen-zhou2,CHEN Ding-ding1**
1Department of Pharmacology;2Jiangsu Center for Drug Screening,China Pharmaceutical University,Nanjing, 210009,China

Transporter-mediated drug-drug interactions have attracted increasing attentions,recent studies have shown that transporters play a very important role in drug absorption,distribution and excretion. Organic anion transporting polypeptides(OATP)are a group of drug uptake transporters and increasingly recognized as important factors in governing the pharmacokinetics of clinical medicine because of their broad expression and spectrum of substrate,drug-drug interaction may happen with some drugs inhibiting the OATP-mediated uptake.In this review,we summarized the distribution,molecular characteristics of human OATP superfamily and OATP-mediated drug-drug interactions.

Organic anion transporting polypeptides;Drug transporters;Drug-drug interaction

R969.2

A

1673-7806（2014）03-257-05

国家自然科学基金（81303301）；中国药科大学中央高校基本科研业务费专项资金资助（PY2014YW0016，PT2014YK0076）

肖熠，男，硕士生 E-mail:xiaoe1103@gmail.com

**通讯作者 陈丁丁，男，硕士生导师 E-mail:chdd@cpu.edu.cn

2014-04-06

2014-04-28