佐匹克隆在老年非杓型高血压伴失眠患者中的临床疗效

薛霞，薛红

近年来流行病学统计，我国成人高血压患病率约18.8%[1]，失眠发生率高达30%～40%[2]，而老年人是高血压和失眠症的高发人群。老年高血压患者常伴有失眠，二者相互影响，并形成恶性循环[3,4]。高血压控制不良，血压反复波动，容易加重患者的思想负担，产生紧张焦虑心理反应，进而影响睡眠；而长期失眠导致生理和心理的变化，特别是在高血压患者中出现白昼血压和夜间血压差值变小，失去昼夜节律，血压形态呈非杓型。临床上单纯应用降压药物治疗非杓型高血压伴失眠的老年患者，降压效果欠佳，特别是夜间血压的控制。本研究在原有降压治疗的基础上，联合佐匹克隆，观察其在老年非杓型高血压伴失眠患者中对睡眠影响的同时，对血压的变化以及血压形态的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选2010年1月至2013年1月空军航空医学研究所附属医院门诊及内科病房年龄≥60岁的高血压伴失眠患者80例，随机分为观察组和对照组，每组40例患者。观察组患者中男性16例，女性24例，平均年龄（69.1±7.4）岁，高血压病程1～30（15.2±6.8）年，失眠病程0.3～28（6.8±4.6）年；诊室血压：收缩压（SBP）（155.0±16.3）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压（DBP）（82.1±9.5）mmHg；诊室心率（83±7）次/min。对照组患者中男性16例，女性25例，平均年龄（68.4±6.5）岁，高血压病程1～29（13.9±7.2）年，失眠病程0.3～30（7.0±5.7）年；诊室血压：SBP（153.7±14.6）mmHg，DBP（81.1±10.5）mmHg；诊室心率（81±6）次/min。两组性别、年龄、高血压和失眠病程及诊室血压、心率对比无显著性差异（P均＞0.05），具有可比性。

入选标准：①高血压病患者，诊断依据中国高血压防治指南2010[1]，即坐位收缩压≥140 mmHg和（或）坐位舒张压≥90 mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa）；②已应用日常口服降压药[钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、利尿剂]治疗4周以后动态血压监测提示为非杓型高血压；③失眠症患者，诊断依据中国精神障碍诊断分类与标准第2版修订版[5]：以睡眠障碍为几乎唯一的症状，其他症状均继发于失眠，包括难以入睡、睡眠不深、易醒、多梦、疲乏或白天困倦等；睡眠障碍每周至少发生3次，并持续1个月以上；失眠引起的苦恼，或精神活动效率下降，或妨碍社会功能；无躯体疾病或精神障碍。临床试验前经伦理委员会审批并获得受试者的知情同意。

排除标准：①已知或怀疑继发性高血压者；②已确诊的心肌梗死及其他严重的器质性心脏病、各种心律失常如心房颤动、室上性心动过速、心动过缓、房室传导阻滞；近半年内有心绞痛、心力衰竭及脑卒中或短暂性脑缺血发作史；③严重肝、肾功能及精神、神经障碍；④酒精和药物依赖；⑤入组前2周内和入组期间服用医嘱以外的其他影响睡眠的药物，如催眠药、精神药物、中成药、抗组胺药。研究过程中有下列情形之一者终止试验：治疗期间加用降压药物；发生过敏反应或严重不良反应影响生活和工作者。

1.2 方法

1.2.1 干预措施 观察组每晚给予佐匹克隆片3.75 mg（半片），失眠改善不明显可于1周内加至7.5 mg，对照组给予安慰剂，即佐匹克隆模拟药半片，同样于1周内症状改善不明显可加至1片，疗程4周。此外，在试验期间限制饮酒。两组患者日常口服的治疗高血压基本用药正常使用。

1.2.2 观察指标及疗效评定 治疗前和治疗4周后采用无创动态血压监测仪进行24 h血压测量：袖带缚予受试者左上臂，患者休息15～30 min后启动第1次血压测定，进行昼（6:00-22:00）、夜（22:00-6:00）24 h监测，每30 min自动测量1次，同时保持日常工作和活动。全天有效血压读数＞85%，每小时区间有效读数无缺漏，排除不符合上述判读血压时间及读数者。计算患者的24 h收缩压均值（24hSBP）、昼收缩压均值（dSBP）、夜收缩压均值（nSBP）、24 h舒张压均值（24hDBP）、昼舒张压均值（dDBP）、夜舒张压均值（nDBP）及昼夜平均心率(dHR、nHR)。因为老年高血压患者多以收缩压增高为主，本研究根据昼夜SBP下降率同时判断血压的昼夜节律改变而导致的血压形态变化。夜间血压下降率（ΔSBP%）≥10%为杓型血压，＜10%为非杓型血压，其中ΔSBP%=（dSBP-nSBP）/dSBP×100%，非杓型血压形态是血压昼夜节律异常的一种表型。睡眠评定工具：采用睡眠障碍量表（SDRS）以及治疗中出现的药物不良反应症状量表（TESS）。按治疗前后SDRS的减分率作为疗效判定标准[6]，减分率=（治疗前值-治疗后值）/治疗前值×100%，≥75%即为痊愈，50%～74%为显效，25%～49%为好转，＜25%为无效，总有效率为痊愈、显效、好转率之和。实验室检查：治疗前和治疗4周后检查血尿常规、肝肾功能、电解质、血糖和血脂。

1.3 统计学处理 采用SPSS12.0统计软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，符合正态分布的计量资料采用t检验分析组间差异，非正态分布用秩和检验；计数资料采用卡方检验分析组间差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者睡眠障碍评分及睡眠疗效的比较 观察组治疗4周后SDRS与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而对照组于治疗前后无明显变化（P＞0.05）。治疗后4周，观察组与对照组之间有统计学差异（P＜0.05）。观察组的治疗总有效率为72.5%，而对照组为15.0%，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2 治疗前及治疗4周后24h血压、心率 与治疗前比较，治疗4周后观察组的24hSBP、dSBP、nSBP、24hHR、nHR和dHR均明显降低（P＜0.05），对照组无明显变化，两组间有统计学差异。两组治疗前后24hDBP、dDBP和nDBP无明显降低（P＞0.05，表2）。

2.3 治疗4周后血压形态改变 观察组治疗前ΔSBP%为3.0±0.9，治疗4周后ΔSBP%为9.8±1.1，较治疗前明显升高（P＜0.05）；对照组治疗前ΔSBP%为2.3±0.8，治疗4周后ΔSBP%为2.1±0.8（P＜0.05），较治疗前无明显变化。观察组非杓型血压纠正为杓型血压24例，而对照组为3例，差异有统计学意义[60.0%（24/40） vs. 7.5%（3/40），P＜0.05]。

2.4 其他不良反应 观察组TESS评分平均（6.6±2.8）分；安慰剂组平均（6.0±2.3）分（P＞0.05）。观察组头晕、口苦各1例，口干3例，恶心1例；安慰剂组头晕、全身乏力各2例，食欲下降1例，视物模糊1例，两组不良反应无差异（15.0% vs. 10.0%，P＞0.05）。治疗前后实验室检查无明显变化。

表1 两组患者治疗前后睡眠障碍评分及临床疗效的比较

表2 两组治疗前及治疗4周后24h血压、心率（±s）

表2 两组治疗前及治疗4周后24h血压、心率（±s）

注：24hSBP：24小时收缩压均值；dSBP：昼收缩压均值；nSBP：夜收缩压均值；24hDBP：24小时舒张压均值；dDBP：昼舒张压均值；nDBP：夜舒张压均值；dHR：昼平均心率；nHR：夜平均心率；与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

项目 对照组（n=40） 观察组（n=40）治疗前 - -24hSBP（mmHg） 147.6±14.1 147.9±14.3 dSBP（mmHg） 148.6±15.7 149.1±13.3 nSBP（mmHg） 146.0±16.1 145.0±15.3 24hDBP（mmHg） 77.4±9.0 78.0±9.2 dDBP（mmHg） 79.6±9.4 80.2±9.7 nDBP（mmHg） 76.9±9.1 77.1±10.7 24hHR（次/分） 74±10 76±9 dHR（次/分） 77±9 78±8 nHR（次/分） 70±6 71±8治疗后 - -24hSBP（mmHg） 146.1±15.1 134.4±14.6ab dSBP（mmHg） 147.1±15.6 139.6±15.8ab nSBP（mmHg） 145.8±16.0 125.6±11.2ab 24hDBP（mmHg） 77.5±10.7 76.7±9.6 dDBP（mmHg） 78.6±10.1 78.1±9.7 nDBP（mmHg） 77.2±9.5 75.5±8.8 24hHR（次/分） 73±8 64±8ab dHR（次/分） 75±6 67±8ab nHR（次/分） 69±8 57±6ab

3 讨论

在老龄化日趋加重的今天，老年人高血压合并失眠的人数更是不容忽视。失眠与高血压密切相关，二者相互影响。高血压病控制不良，血压反复波动，可以加重患者思想负担，产生紧张焦虑心理反应，影响睡眠；而失眠可以造成血压控制不稳定或处于高血压持续状态。有研究证实，40～60岁人每晚睡眠＜5h者发生高血压危险增加2倍，有人把睡眠过短作为冠心病事件发生率增高的独立危险因素[7]。Yilmaz等[8]研究发现，夜间睡眠较差者发生非杓型高血压的几率为夜间睡眠良好者的2.95倍。严家川等[9]选择慢性失眠合并高血压的患者中，血压昼夜节律丧失，大部分呈非杓型。目前已经证实，非杓型高血压患者更容易发生靶器官损伤，包括微量白蛋白尿、左心室肥厚、颈动脉中层厚度增加以及脑血管意外，是心血管死亡的重要危险因子[10]。睡眠障碍对患者血压影响的作用机制尚不清楚，但可能存在以下3种情况：一是精神源学说（psychogenic theory）：长期睡眠障碍导致精神紧张、焦虑、烦躁、激动等情绪变化，使大脑皮质兴奋、抑制平衡失调，以至于不能正常调节和控制皮质下中枢的活动，交感神经活动增强，舒缩血管中枢传出以缩血管冲动占优势使血压升高。二是神经源学说（neurogenic theory）：长期失眠可能使血管中枢调节功能失调，使各级中枢发放的缩血管冲动增多或各类感受器传入的缩血管信号增强或阻力血管对神经介质反应过度等都可能导致血压的升高[11]。三是体液调节失衡：醛固酮分泌有昼夜规律，清晨或清醒状态下分泌较多，睡眠状态下分泌较少，长期失眠使机体处于清醒和紧张状态，使醛固酮分泌增多出现高血压。因此，改善睡眠障碍有助于降低血压[12]。

本研究对非杓型高血压伴失眠的老年患者，在原有降压治疗的基础上，睡前服用佐匹克隆，结果显示，佐匹克隆治疗老年失眠患者总有效率高达72.5%，SDRS评分在治疗后显著下降，减分率为63.1%，可显著改善失眠症状。同时，研究结果表明，在原有降压药物的基础上，睡前加用佐匹克隆治疗4周后，老年非杓型高血压伴失眠患者的24hSBP、dSBP、nSBP、24hHR、nHR和dHR较对照组明显降低，差异有统计学意义。研究表明佐匹克隆一方面可消除患者精神紧张、焦虑、烦躁的情绪，恢复大脑皮质兴奋、抑制的平衡；另一方面，可以使血管运动中枢和其他高级中枢核团的血管中枢调节功能恢复正常；三是通过改善患者的睡眠或延长睡眠时间，促使下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统功能亢进状态减轻，减少血皮质醇、去甲肾上腺素和肾上腺素的分泌，并使醛固酮分泌减少[13,14]，导致患者的血压和心率下降。另外，动态血压监测到治疗4周后观察组的夜间收缩压下降显著，与白昼收缩压之间差值增大，血压恢复昼夜节律，非杓型血压纠正为杓型血压的比率达60%。但两组治疗前后24hDBP、dDBP和nDBP无明显变化，可能是由于老年人血管功能及解剖的变化特点，使血管弹性降低，DBP本身很低，故改善睡眠后对DBP影响不大[15]。

佐匹克隆是第三代新型的镇静催眠药，属于环吡咯酮类，具有镇静、催眠及肌肉松弛的作用，容易吸收，其血药浓度达峰快，半衰期为5h，生物利用率为80%，经肝脏代谢后80%从尿排出，次晨残余作用低，对生理睡眠无影响，清醒后无宿醉反应，不影响第二天的精神活动[16]。因此，对于老年非杓型高血压合并失眠的患者，在原来高血压用药基础上联合佐匹克隆，可改善睡眠质量，进一步加强血压控制，恢复血压昼夜节律，更加符合生理状态。但佐匹克隆长期使用有无成瘾性、耐药性以及反弹性失眠等副作用还需进一步研究。

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