不同剂量辛伐他汀对冠状动脉粥样硬化症患者血管内皮细胞功能的影响

武云涛，张薇，田国祥，夏常泉，王晓兵，姚璐，李响，郝万峰，张晓冬，张峰，宋慧敏，孙艳明，高迎春

血管内皮细胞功能失调被认为是动脉硬化疾病最重要的始动环节，并且贯穿于动脉硬化进程的全过程[1]。血脂代谢紊乱是动脉硬化的主要危险因素，高脂血症患者服用他汀类药物治疗作为冠心病的二级预防策略已成为共识，但对于冠状动脉硬化不伴血脂增高患者，他汀类药物是否具有临床意义，研究尚少。本研究通过观察他汀类药物对冠状动脉硬化患者肱动脉内皮依赖性和非依赖性舒张功能及血清一氧化氮浓度的影响，进一步探讨他汀类药物对改善内皮细胞功能的作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2011年2月至2013年2月在北京军区总医院干四科住院治疗的冠状动脉粥样硬化症患者133例。入选标准：通过冠状动脉造影检查左冠状动脉前降支、回旋支及右冠状动脉，三支血管中至少一支血管狭窄≥20%，但所有血管狭窄均≤50%；入院前未服用他汀类药物。排除：糖尿病、脑梗塞、慢性阻塞性肺疾病、严重肝肾功能不全、血液系统疾病、甲状腺疾病、结核及肿瘤性疾病。依据低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平将入组患者分为4组：LDL-C≥4.16 mmol/L患者30例，给予辛伐他汀40 mg/d干预治疗（40 mg组）；3.64 mmol/L≤LDL-C＜4.16 mmol/L患者35例，给予辛伐他汀20 mg/d干预治疗（20 mg组）；2.6 mmol/L≤LDL-C＜3.64 mmol/L患者37例，给予辛伐他汀10 mg/d干预治疗（10 mg组），LDL-C＜2.6 mmol/L患者31例，不给予辛伐他汀治疗（对照组）（由杭州默沙东制药有限公司生产）。辛伐他汀干预时间为8周，在辛伐他汀干预期间，同时给予口服阿司匹林肠溶片（为拜耳公司生产）。合并高血压的患者同时口服钙通道阻滞剂（CCB）类药物。所有研究对象口服上述药物为同一剂量、同一厂家、同一批号。

1.2 方法

1.2.1 血脂水平检测 患者禁食12小时（h）后抽取空腹静脉血，采用酶法在Olympus AU400全自动生化分析仪上检测血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

1.2.2 血管内皮功能检测 采用Philips ATL 5000彩色多普勒超声诊断仪，参照Celermajer等[2,3]介绍的方法进行。患者卧位休息15min后，取肘窝上1～2 cm处肱动脉，以7.0 MHz高分辩率超声线阵探头显示血管长轴切面并优化图像。肱动脉舒张末直径最大时测量血管内径，之后行反应性充血试验，即将血压计袖带置于肱动脉近端，并迅速充气，使肱动脉血流中断，5 min后迅速将袖带放气减压，以同样方法测量松开袖带后1 min内前臂反应性充血过程中的肱动脉直径。测量过程中需始终保持探头位置和角度不变。肱动脉直径恢复至基础值后（通常为松开袖带后10～15 min），舌下含服硝酸甘油0.5 mg，2～5 min内测定同一部位肱动脉直径即含服硝酸甘油后血管内径。计算加压前后和含服硝酸甘油后血管直径变化值占基础值的百分比。正常人群肱动脉血流介导的舒张（FMD）测定值为10%～20%，其结果反应肱动脉内皮依赖性舒张功能；而肱动脉硝酸甘油介导的舒张（NMD）测定值为15%～25%，结果反反应动脉非内皮依赖性舒张功能。

1.2.3 血清一氧化氮水平检测 应用硝酸酶还原法检测受试者血清一氧化氮的含量，评价一氧化氮与血管内皮功能障碍的关系。一氧化氮试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。

1.3 统计学处理 应用SPSS13.0软件对数据进行统计学处理。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，多组间均数的比较采用单因素方差分析，两组间均数的比较采用q检验，组间率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 入选患者一般临床资料比较 不同组别冠状动脉粥样硬化症患者年龄、性别、吸烟、合并高血压病比例、冠状动脉病变支数比较，无统计学差异（P＞0.05）。辛伐他汀干预组患者冠心病家族史及周围动脉硬化发生比例均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2 不同剂量辛伐他汀调脂疗效比较 治疗前，辛伐他汀干预组（10 mg组、20 mg组、40 mg组）患者TC、LDL-C水平显著高于对照组（P＜0.05），TG、HDL-C水平与对照组无统计学差异（P＞0.05）。治疗8周后，辛伐他汀干预组（10 mg组、20 mg组、40 mg组）患者TC、LDL-C水平显著降低，与治疗前比较，有明显统计学差异（P＜0.05）；与对照组比较无统计学差异（P＞0.05）。对照组患者治疗前后TC、LDL-C水平无明显变化（P＞0.05）（表2）。

2.3 不同剂量辛伐他汀干预前后血清NO水平变化治疗前，辛伐他汀干预组（10 mg组、20 mg组、40 mg组）患者血清NO水平与对照组比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗8周后，辛伐他汀干预组（10 mg组、20 mg组、40 mg组）患者NO水平显著升高，与治疗前比较，有明显统计学差异（P＜0.05）；与对照组比较有统计学差异（P＞0.05）。对照组患者治疗前后NO水平无明显变化（P＞0.05）（表2）。

2.4 不同剂量辛伐他汀干预前后患者血管内皮功能变化 治疗前，辛伐他汀干预组（10 mg组、20 mg组、40 mg组）患者肱动脉内径基础值、FMD及NMD水平与对照组比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗8周后，辛伐他汀干预组（10 mg组、20 mg组、40 mg组）患者肱动脉内径基础值、NMD水平与治疗前比较，无统计学差异（P＞0.05）；FMD水平较治疗前显著增加，与对照组比较也呈明显增加趋势，差异有统计学意义（P＜0.05）；NMD水平与与照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

3 讨论

血管内皮细胞功能失调被认为是动脉粥样硬化进程中最重要的始动环节，而且存在于动脉粥样硬化发病及进展的全过程[1]。冠状动脉硬化患者如不积极干预，若冠状动脉狭窄超过75%需置入支架治疗，如冠状动脉闭塞可发生急性心肌梗死，严重时危及生命。所以对于冠状动脉硬化的患者，防止动脉硬化进展有重要的意义，而改善血管内皮功能紊乱则是重要的治疗措施。已有研究表明他汀类药物用于治疗冠心病，不仅可以改善冠心病患者血脂水平，同时还有改善血管内皮细胞功能的作用[3]。他汀类药物与低密度脂蛋白胆固醇的降低成量效关系。本研究对不同剂量的辛伐他汀对冠状动脉硬化患者血管内皮功能的改善作用进行了探讨，发现辛伐他汀对血管内皮细胞功能的改善程度与冠状动脉硬化患者基础TC、LDL-C水平不相关，考虑其改善血管内皮功能的机制可能不依赖于其调脂作用。

表1 各组患者一般资料比较

表2 各组患者治疗前后血脂、血清NO、血管内皮功能比较（±s）

表2 各组患者治疗前后血脂、血清NO、血管内皮功能比较（±s）

注：与同时间段对照组比较，aP＜0.05；与10mg组比较，bP＜0.05；与20mg组比较，cP＜0.05；与同组治疗前比较，dP＜0.05

项目 对照组（n=31） 10 mg组（n=37） 20 mg组（n=35） 40 mg组（n=30）治疗前 - - - -TC（mmol/L） 4.42±0.20 5.61±0.27a 6.37±0.21ab 6.97±0.21abc TG（mmol/L） 1.06±0.31 1.71±0.25 2.06±0.64 2.04±0.69 HDL-C（mmol/L） 0.91±0.49 0.95±0.17 0.94±0.08 0.98±0.08 LDL-C（mmol/L） 2.31±0.19 2.81±0.19a 3.75±0.10ab 4.46±0.30abc血清NO（μmol/l） 35.2±6.94 36.8±8.00 34.8±7.03 35.6±6.03肱动脉基础内径（mm） 4.41±0.31 4.32±0.27 4.38±0.26 4.36±0.28 FMD（%） 5.01±0.49 4.55±0.17 4.64±0.08 4.64±0.08 NMD（%） 10.21±0.13 12.77±0.23 13.44±0.28 13.44±0.28治疗后 - - - -TC（mmol/L） 4.52±0.21 4.41±0.35d 4.7±0.21d 4.47±0.20d TG（mmol/L） 1.04±0.321 1.67±0.26 1.86±0.49 1.84±0.59 HDL-C（mmol/L） 1.02±0.39 1.19±0.07 1.14±0.06 1.09±0.06 LDL-C（mmol/L） 2.11±0.24 2.01±0.18d 1.81±0.25d 1.91±0.20d血清NO（μmol/l） 38.97±8.89 45.71±9.09d 47.57±10.09d 46.97±9.89d肱动脉基础内径（mm） 4.45±0.30 4.34±0.28 4.55±0.61 4.54±0.68 FMD（%） 6.01±0.49 9.01±0.47ad 9.03±0.39ad 9.04±0.42ad NMD（%） 14.30±0.13 15.47±0.23 14.14±0.31 14.14±0.21

有研究表明，冠心病患者心绞痛发作不仅与冠状动脉狭窄有关，更与其内皮细胞功能不稳定密切相关，内皮细胞功能受损，主要表现在内皮依赖性舒张功能不全，这与内皮细胞分泌的血管活性物质--一氧化氮（NO）水平减低有关。NO是一种重要的内源性抗动脉粥样硬化介质，它具有舒张血管、抑制血小板的粘附和聚集、抑制白细胞的粘附和迁移、减少氧自由基和氧化型低密度脂蛋白、及抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移等作用，NO的减少是血管内皮损伤的标志之一[4]。血管内皮损伤致功能异常时，可损害动脉壁NO系统，导致NO的活性下降，使血管内皮依赖性舒张功能下降，血小板聚集性升高[5]。

辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCOA）还原酶抑制剂，通过抑制内源性胆固醇的合成及受体途径促进肝脏对低密度脂蛋白的摄取，升高高密度脂蛋白胆固醇，促使斑块内胆固醇逆向转运，减少斑块内脂质成分和炎性细胞，减少炎性反应，影响血管平滑肌细胞增殖，干扰血小板聚集、凝血及纤溶过程，促进胶原纤维增多，防止斑块基质降解，从而修复血管内皮细胞功能，促使粥样斑块稳定及体积减少。

Kaesemeyer等[6]研究表明，辛伐他汀对内皮细胞可能有直接作用，可直接激活内皮源性NO合成酶（NOS），致内皮细胞合成和释放NO增多。Laufs等[7]证明，辛伐他汀不影响内皮细胞NOS的基因转录，而是通过转录后机制使内皮细胞NOS mRNA表达上调，提高NOS的活性。氧化性低密度脂蛋白可降低内皮细胞NOS mRNA及蛋白水平，辛伐他汀可完全阻止氧化低密度脂蛋白对NOS的下调。

综上所述，辛伐他汀具有调脂和调脂外作用，可增加血一氧化氮含量，改善患者血管内皮功能，其作用机制与降低血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白有一定关系，但该作用无明显的量效关系，也可能独立于降脂作用之外。临床中，有相当一部分冠心病患者血脂水平不高，甚至偏低，对于这部分冠心病患者应给予小剂量的他汀类药物，以发挥其改善内皮细胞功能，长期应用，可减少急性冠脉事件的发生[8]。

[1] Stanley C,Robert W,Christopher A,et al. Endothelial dysfunction in patients with recent myocardial infarction and hyperhomocysteinaemia:effects of vitamin supplementation[J]. Clin Sci(lond),2005,108(1):65-72.

[2] Celermajer DS,Sorensen KE,Gooch VM,et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis[J]. Lancet,1992,340(8828):1111-5.

[3] Treasure CB,Klein JL,Weintraub WS,et al. Beneficial effects cholesterol lowering therapy on the conary endothelium in patients with coronary artery disease[J]. Nengl J Med,2005,332(8):481.

[4] 武云涛,高迎春,姚依群,等. 冠心病患者血管内皮细胞功能的变化[J]. 中华老年心脑血管病杂志,2003,5(2):83-5.

[5] LandmesserU,HornigB,Drexler H. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis[J]. Circulation,2004,109(21):Ⅱ27-Ⅱ33.

[6] Kaesemeyer WH,Caldwell RB,Huang JZ,et al. Pravastatinn sodium activates endothelial nitric oxide synthase independent of its cholesterol-lowering actions[J]. J Am Coll Cardiol,1999,33(1):234-41.

[7] Laufs U,La Fata V,Plutzky J,et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors[J]. Circulation,1998,97(12):1129-35.

[8] 张灵,田国祥,魏万林. 阿司匹林联合阿托伐他汀对高血压病合并糖尿病伴早期肾损害患者动脉僵硬度的影响[J]. 中国动脉硬化杂志,2013,21(8):745-50.